Osimertinib (2) – Tagrisso®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens von Osimertinib zur Behandlung von mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) vorbehandelten Patienten, für die eine zytotoxische Chemotherapie infrage kommt, die Ergebnisse der Studie AURA3 (D5160C00003) vorgelegt.
  • Die Studie AURA3 (N=419) ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Osimertinib (N=279) mit platinbasierter Chemotherapie (Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed; N=140).

a) Patienten nach Vorbehandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor, für die eine zytotoxische Chemotherapie infrage kommt

• Für Patienten nach Vorbehandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor, für die eine zytotoxische Chemotherapie infrage kommt, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed vor.
• Die Aussagesicherheit für den festgelegten Zusatznutzen wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie AURA3 als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache, definiert.
  • Es zeigte sich für das Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen (Hazard Ratio (HR): 0,74 [95%- Konfidenzintervall (KI): 0,50; 1,10]; p-Wert = 0,130).
  • Das mediane Überleben wurde aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen noch nicht erreicht, die finalen Analysen zum Endpunkt Gesamtüberleben stehen aus.
  • Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben sind aufgrund des hohen Anteils an Patienten, die nach bestätigter Tumorprogression vom Vergleichsarm in den Interventionsarm wechselten (zum 2. Datenschnitt 67,1% in der Gesamtpopulation), potenziell hoch verzerrt.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ergibt sich auf Grundlage der verfügbaren Ergebnisse kein Zusatznutzen von Osimertinib im Vergleich zu Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben war in der Studie AURA3 der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien) oder Tod jeglicher Ursache.
  • Beim PFS handelt sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten verschiedener Endpunktkategorien (Mortalität und Morbidität) zusammensetzt.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie AURA3 die Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 eingesetzt.
  • Es wird für die vorliegende Bewertung die Auswertung der mittleren Veränderung der Werte zu Woche 24 gegenüber dem Studienbeginn herangezogen.
  • Es zeigten sich für alle Endpunkte statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Osimertinib.
  • Von diesen lassen sich die Effekte für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion und soziale Funktion als relevante Effekte einordnen (Konfidenzintervall des Hedges‘ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereiches).
  • Für den Endpunkt emotionale Funktion lässt sich der Effekt jedoch aufgrund der Lage des Konfidenzintervalls des Hedges’ g nicht als relevant interpretieren.
  • Auch für den Endpunkt Lebensqualität ist ein hohes Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund des offenen Studiendesigns, des Therapiewechsels sowie durch Unterschiede in den Rücklaufquoten zwischen den Behandlungsarmen zu berücksichtigen.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse aus den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 liegen ausschließlich positive Effekte von Osimertinib gegenüber Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In AURA3 trat im Interventionsarm bei 97,8 % der Patientinnen ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 99,3 % der Patientinnen.
  • Die Ergebnisse werden lediglich ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Osimertinib liegen aus der Studie AURA3 Ergebnisse im Vergleich zu Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität (Symptomatik und Gesundheitszustand), Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität lassen die vorläufigen Daten für den Endpunkt Gesamtüberleben keine abschließende Bewertung der Effekte zu, da aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht wurde.
  • Bei der Bewertung wird berücksichtigt, dass zum Zeitpunkt der Analyse 67 % der Patienten vom Kontrollarm auf eine Behandlung mit Osimertinib gewechselt hatten (Cross-over), wodurch das Ergebnis zum Gesamtüberleben einer potenziell starken Verzerrung unterliegt.
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Osimertinib im Vergleich zu Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed auf Basis der vorliegenden Daten nicht belegt.
  • Die Ergebnisse zur Endpunktkategorie Morbidität zeigen überwiegend positive Effekte bezüglich der Symptomatik durch die Behandlung mit Osimertinib verglichen mit der Behandlung mit Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed.
  • So zeigte sich durch die Behandlung mit Osimertinib ein Vorteil bezüglich der patientenberichteten Symptome Fatique, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Alopezie und Schmerzen (Brust), ein Nachteil ergab sich für das Symptom Diarrhö.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich ausschließlich vorteilhafte Effekte der Behandlung mit Osimertinib, welche für die patientenberichteten Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion sowie soziale Funktion Vorteile von Osimertinib beobachtet wurden.
  • Die vorliegenden Ergebnisse der Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität weisen jedoch aufgrund der fehlenden Verblindung der Studie und des hohen Anteils an Patienten mit Therapiewechsel eine geringe Aussagesicherheit auf.
  • Osimertinib führt im Vergleich zu Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed zu einer deutlichen Verringerung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) und schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3).
  • Im Ergebnis wird für Osimertinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und einer positiven T790M-Mutation des EGFR nach Vorbehandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor, für die eine zytotoxische Chemotherapie infrage kommt, ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber Cisplatin plus Pemetrexed oder Carboplatin plus Pemetrexed festgestellt.