Axicabtagen-Ciloleucel (7) – Yescarta®

• Klinische Studien
  • In der laufenden, offenen Phase III-Studie ZUMA-7 wird Axicabtagen-Ciloleucel gegenüber einer Induktionstherapie mit R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP und R-GDP gefolgt von einer Hochdosischemotherapie (HDCT) mit autologer Stammzelltransplantation (SZT) verglichen.

a) Erwachsene mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBL), die für eine Hochdosistherapie infrage kommen und innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Erstlinientherapie rezidivieren oder auf diese refraktär sind

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• In der Gesamtschau der vorliegenden Limitationen wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie ZUMA-7 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben wird für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. Dabei zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil für Axicabtagen-Ciloleucel. Das Ausmaß der Verlängerung der Überlebenszeit wird als eine geringe Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Scheitern des kurativen Therapieansatzes
  • Die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Das Scheitern eines kurativen Therapieansatzes ist grundsätzlich patientenrelevant.
  • Für die Abbildung des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes kann näherungsweise der Endpunkt Ereignisfreies Überleben (EFS) herangezogen werden.
  • Im Ergebnis wird die gemeinsame Betrachtung der Auswertungen mEFS1 und mEFS2 trotz bestehender Unsicherheiten als hinreichend geeignet erachtet, um Aussagen hinsichtlich des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes abzuleiten, weshalb diese Auswertungen der Bewertung zugrunde gelegt werden. Auf dieser Grundlage wird ein Vorteil von Axicabtagen-Ciloleucel gegenüber Induktion + HDCT + autologe SZT festgestellt, dessen Ausmaß als geringe Verbesserung gewertet wird.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde in der Studie ZUMA-7 anhand der Funktionsskalen des EORTC-QLQ-C30 Fragebogens erhoben.
  • Es wird auf die obigen Ausführungen zum Endpunkt Symptomatik verwiesen. Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität werden nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie ZUMA-7 wurden unerwünschte Ereignisse (UE) bis zum Studientag 150 oder bis zum Wechsel auf eine andere Lymphomtherapie, je nachdem was zuerst eintrat, erfasst.
  • Im Dossier wurden Auswertungen zu allen Endpunkten zu UEs (inklusive Ereigniszeitanalysen) für ein modifiziertes Safety-Analyse-Set vorgelegt, welches im Interventionsarm alle Patientinnen und Patienten ab dem Zeitpunkt der Leukapherese und im Vergleichsarm alle, die mindestens eine Dosis der Induktions-Chemotherapie erhalten haben, umfasst.
  • schwerwiegende UE (SUE) und schwere UE Für die Gesamtrate der SUE und der schweren UE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Abbruch wegen UE Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegen keine Angaben zum Effektschätzer vor. Es sind jedoch in beiden Studienarmen nur sehr wenige Ereignisse aufgetreten, sodass ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen ausgeschlossen werden kann.
  • Bezüglich der spezifischen UE liegt für die Endpunkte febrile Neutropenie (SUE), Thrombozytopenie und Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (jeweils schwere UE), Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths, Schleimhautentzündung sowie Schluckauf ein statistisch signifikanter Vorteil von Axicabtagen-Ciloleucel vor.
  • Für die spezifische UE Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Neutropenie, psychiatrische Erkrankung sowie Hypotonie (jeweils schwere UE), schwere neurologische Toxizität, Husten und Hypoxie zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Axicabtagen-Ciloleucel.
  • Für den Endpunkt schwere Infektionen liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse wird hinsichtlich der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen insgesamt weder ein Vor- noch Nachteil für die Behandlung mit Axicabtagen-Ciloleucel gegenüber einer Induktionschemotherapie mit R-GDP, R-ICE oder R-DHAP gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation festgestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Axicabtagen-Ciloleucel liegen Daten aus der offenen, randomisierten Phase III-Studie ZUMA-7 zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber einer Induktionstherapie mit R-GDP, R-ICE oder R-DHAP gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Axicabtagen-Ciloleucel. Das Ausmaß der Verlängerung der Überlebenszeit wird als eine geringe Verbesserung bewertet.
  • Da die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet mit einem kurativen Therapieansatz behandelt werden, ist das Scheitern eines kurativen Therapieansatzes grundsätzlich patientenrelevant. Für die Abbildung des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes wird der Endpunkt Ereignisfreies Überleben (EFS) herangezogen. Diesbezüglich werden der Bewertung die post-hoc definierten Auswertungen zum EFS (mEFS1 und mEFS2) zugrunde gelegt. Basierend auf diesen Ergebnissen wird ein Vorteil für Axicabtagen-Ciloleucel festgestellt, dessen Ausmaß als eine geringe Verbesserung bewertet wird.
  • Zur Symptomatik (erhoben mittels EORTC-QLQ-C30) und dem Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D-VAS) liegen aufgrund eines zu hohen Anteils fehlender Werte sowie des hohen differenziellen Anteils an in der Auswertung fehlender Patientinnen und Patienten keine geeigneten Daten vor. Dies trifft auch auf die Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mittels EORTC-QLQ-C30) zu.
  • Bei den Nebenwirkungen liegen für die schweren UE, schwerwiegenden UE und den Endpunkt Abbruch wegen UE keine statistisch signifikanten Unterschiede vor. Im Detail zeigen sich bei den spezifischen UE sowohl Vor- als auch Nachteile von Axicabtagen-Ciloleucel.
  • In der Gesamtbewertung wird daher für Axicabtagen-Ciloleucel zur Behandlung des DLBCL und HGBL, das innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär ist, bei Patientinnen und Patienten, die für eine Hochdosistherapie infrage kommen, ein geringer Zusatznutzen gegenüber einer Induktionschemotherapie mit R-GDP, R-ICE oder R-DHAP gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation festgestellt.