Axicabtagen-Ciloleucel (2) – Yescarta®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ZUMA-1 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Phase I/II-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Axi-Cel bei Patienten mit Chemotherapie-refraktärem DLBCL (inklusive des Subtyps transformiertes follikuläres Lymphom (TFL)) und primär mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL).
  • Die supportive Studie NCI 09-C-0082 ist eine offene, einarmige Phase-I-Dosisfindungsstudie.

a) Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien

• In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Bezogen auf die FAS-Population zeigt sich für Patienten mit DLBCL ein medianes Gesamtüberleben von 15,7 Monaten, wobei 57 % der Patienten verstorben sind.
  • Bei Betrachtung der Gesamtpopulation zeigt sich ein medianes Gesamtüberleben von 17,4 Monaten. Der Kaplan-Meier-Schätzer (KM-Schätzer) ändert sich zwischen Monat 18 und Monat 24 nur geringfügig. Zu Monat 24 waren noch 47,7 % der Patienten am Leben.
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel (Hazard Ratio = 0,30 [0,22; 0,41], p<0,0001). Die 24-Monats-Überlebensrate für Patienten der ZUMA-1 Studie liegt bei 50 % im Vergleich zu 14 % bei Patienten der SCHOLAR-1 Studie.
  • Demnach kann zum einen aufgrund des per se hohen Verzerrungspotentials eines indirekten historischen Vergleichs und zum anderen zusätzlicher Unsicherheiten bezüglich der Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen, der kleinen Patientenzahlen, eines möglichen Selektionseffektes durch die Auswahl der auswertbaren Population der SCHOLAR-1 Studie und durch die historisch-zeitlich unterschiedliche Erhebung der Daten der SCHOLAR-1 Studie im Vergleich zur ZUMA-1 Studie, keine valide Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben erfolgen.
  • Insgesamt wird für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß sich nicht quantifizieren lässt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Für Patienten mit DLBCL (Kohorte 1) betrug das mediane PFS der FAS-Population 7,3 Monate.
  • Bezogen auf die Gesamtpopulation der ZUMA-1 Studie lag das mediane PFS bei 9,5 Monaten. Die Kaplan-Meier-Schätzer (KM-Schätzer) fielen bis Monat 18 auf etwa 38 % ab. Zu Monat 24 zeigt sich keine bzw. nur eine sehr geringfügige Veränderung des KM-Schätzers. Wobei die Wahrscheinlichkeit für die Progressionsfreiheit der Patienten zu diesem Zeitpunkt weiterhin bei 38 % liegt.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse zum PFS nicht möglich.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Die objektive Ansprechrate (ORR) besteht aus den Komponenten komplette und partielle Remission (CR und PR).
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung des Ansprechens bzw. der Rate an kompletten Remissionen nicht möglich.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität der Patienten wurden in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Nach Infusion von Axi-Cel hatten alle Patienten mindestens ein UE. Insbesondere die Rate an schweren UE mit CTCAE-Grad 3-4 und schwerwiegenden UE stieg nach der Infusion von Axi-Cel auf > 90 % bzw. > 40 % stark an.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) mit Inzidenz ≥ 5% und > 1 Ereignis waren am häufigsten in dem SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems vorhanden.
  • Ein CRS mit Schweregrad ≥ 3 gemäß dem CRS Grading Scale nach Lee et al. zeigte sich bei > 10 % der Patienten mit DLBCL.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel für den Endpunkt Gesamtüberleben. Dieser Effekt wird vom G-BA angesichts der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf und des fortgeschrittenen Behandlungsstadiums sowie unter Berücksichtigung der oben dargelegten Erwägungen zur Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen derart gewertet, dass ein Effekt vorliegt, aber nicht quantifiziert werden kann.
  • Insgesamt wird für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns der ZUMA-1 Studie ist für die weiteren Endpunkte zur Morbidität und zu Nebenwirkungen keine vergleichende Bewertung möglich. Die Lebensqualität der Patienten wurde in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
  • Vor dem Hintergrund des weit fortgeschrittenen Krankheits- und Behandlungsstadiums sowie der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf wird in der Gesamtbewertung den vergleichenden Ergebnissen zum Gesamtüberleben ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Axicabtagen-Ciloleucel aufgrund der derzeit noch limitierten Datenbasis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.

b) Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem primär mediastinalen großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien

• In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Für Patienten mit PMBCL war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. 33 % der Patienten waren zum vorliegenden Datenschnitt verstorben.
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel (Hazard Ratio = 0,30 [0,22; 0,41], p<0,0001). Die 24-Monats-Überlebensrate für Patienten der ZUMA-1 Studie liegt bei 50 % im Vergleich zu 14 % bei Patienten der SCHOLAR-1 Studie.
  • Demnach kann zum einen aufgrund des per se hohen Verzerrungspotentials eines indirekten historischen Vergleichs und zum anderen zusätzlicher Unsicherheiten bezüglich der Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen, der kleinen Patientenzahlen, eines möglichen Selektionseffektes durch die Auswahl der auswertbaren Population der SCHOLAR-1 Studie und durch die historisch-zeitlich unterschiedliche Erhebung der Daten der SCHOLAR-1 Studie im Vergleich zur ZUMA-1 Studie, keine valide Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben erfolgen.
  • Insgesamt wird für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß sich nicht quantifizieren lässt.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung des Ansprechens bzw. der Rate an kompletten Remissionen nicht möglich.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität der Patienten wurden in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Nach Infusion von Axi-Cel hatten alle Patienten mindestens ein UE. Insbesondere die Rate an schweren UE mit CTCAE-Grad 3-4 und schwerwiegenden UE stieg nach der Infusion von Axi-Cel auf > 90 % bzw. > 40 % stark an.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel für den Endpunkt Gesamtüberleben. Dieser Effekt wird vom G-BA angesichts der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf und des fortgeschrittenen Behandlungsstadiums sowie unter Berücksichtigung der oben dargelegten Erwägungen zur Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen derart gewertet, dass ein Effekt vorliegt, aber nicht quantifiziert werden kann.
  • Insgesamt wird für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns der ZUMA-1 Studie ist für die weiteren Endpunkte zur Morbidität und zu Nebenwirkungen keine vergleichende Bewertung möglich. Die Lebensqualität der Patienten wurde in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
  • Vor dem Hintergrund des weit fortgeschrittenen Krankheits- und Behandlungsstadiums sowie der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf wird in der Gesamtbewertung den vergleichenden Ergebnissen zum Gesamtüberleben ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Axicabtagen-Ciloleucel aufgrund der derzeit noch limitierten Datenbasis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.