Axicabtagen-Ciloleucel (1) – Yescarta®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ZUMA-1 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Phase I/II-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Axi-Cel bei Patienten mit Chemotherapie-refraktärem DLBCL (inklusive des Subtyps transformiertes follikuläres Lymphom (TFL)) und primär mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL).
  • Die supportive Studie NCI 09-C-0082 ist eine offene, einarmige Phase-I-Dosisfindungsstudie.

a) Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien

• In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Axicabtagen-Ciloleucel aufgrund der derzeit noch limitierten Datenbasis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Bezogen auf die FAS-Population zeigt sich für Patienten mit DLBCL ein medianes Gesamtüberleben von 15,7 Monaten, wobei 57 % der Patienten verstorben sind.
  • Bei Betrachtung der Gesamtpopulation zeigt sich ein medianes Gesamtüberleben von 17,4 Monaten.
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel (Hazard Ratio = 0,30 [0,22; 0,41], p<0,0001).
  • Die 24-Monats-Überlebensrate für Patienten der ZUMA-1 Studie liegt bei 50 % im Vergleich zu 14 % bei Patienten der SCHOLAR-1 Studie.
  • Dieser Effekt wird vom G-BA angesichts der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf und des fortgeschrittenen Behandlungsstadiums sowie unter Berücksichtigung der oben dargelegten Erwägungen zur Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen derart gewertet, dass ein Effekt vorliegt, aber nicht quantifiziert werden kann.
  • Insgesamt wird für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß sich nicht quantifizieren lässt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Für Patienten mit DLBCL (Kohorte 1) betrug das mediane PFS der FAS-Population 7,3 Monate.
  • Bezogen auf die Gesamtpopulation der ZUMA-1 Studie lag das mediane PFS bei 9,5 Monaten.
  • Die Kaplan-Meier-Schätzer (KM-Schätzer) fielen bis Monat 18 auf etwa 38 % ab. Zu Monat 24 zeigt sich keine bzw. nur eine sehr geringfügige Veränderung des KM-Schätzers.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse zum PFS nicht möglich.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Die objektive Ansprechrate (ORR) besteht aus den Komponenten komplette und partielle Remission (CR und PR).
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung des Ansprechens bzw. der Rate an kompletten Remissionen nicht möglich.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität der Patienten wurden in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Nach Infusion von Axi-Cel hatten alle Patienten mindestens ein UE. Insbesondere die Rate an schweren UE mit CTCAE-Grad 3-4 und schwerwiegenden UE stieg nach der Infusion von Axi-Cel auf > 90 % bzw. > 40 % stark an.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) mit Inzidenz ≥ 5% und > 1 Ereignis waren am häufigsten in dem SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems vorhanden.
  • Ein CRS mit Schweregrad ≥ 3 gemäß dem CRS Grading Scale nach Lee et al. zeigte sich bei > 10 % der Patienten mit DLBCL.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien werden die Ergebnisse der pivotalen einarmigen Phase I/II-Studie ZUMA-1 zur Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen zugrunde gelegt. Zudem werden die Ergebnisse zur Mortalität aus dem indirekten historischen Vergleich gegenüber der retrospektiven Studie SCHOLAR-1 herangezogen.
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel für den Endpunkt Gesamtüberleben. Dieser Effekt wird vom G-BA angesichts der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf und des fortgeschrittenen Behandlungsstadiums sowie unter Berücksichtigung der oben dargelegten Erwägungen zur Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen derart gewertet, dass ein Effekt vorliegt, aber nicht quantifiziert werden kann.
  • Vor dem Hintergrund des weit fortgeschrittenen Krankheits- und Behandlungsstadiums sowie der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf wird in der Gesamtbewertung den vergleichenden Ergebnissen zum Gesamtüberleben ein hoher Stellenwert beigemessen.

b) Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem primär mediastinalen großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien

• In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Axicabtagen-Ciloleucel aufgrund der derzeit noch limitierten Datenbasis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Für Patienten mit PMBCL war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. 33 % der Patienten waren zum vorliegenden Datenschnitt verstorben.
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel (Hazard Ratio = 0,30 [0,22; 0,41], p<0,0001).
  • Die 24-Monats-Überlebensrate für Patienten der ZUMA-1 Studie liegt bei 50 % im Vergleich zu 14 % bei Patienten der SCHOLAR-1 Studie.
  • Dieser Effekt wird vom G-BA angesichts der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf und des fortgeschrittenen Behandlungsstadiums sowie unter Berücksichtigung der oben dargelegten Erwägungen zur Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen derart gewertet, dass ein Effekt vorliegt, aber nicht quantifiziert werden kann.
  • Insgesamt wird für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß sich nicht quantifizieren lässt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Für Patienten mit TFL und mit PMBCL liegt keine separate Auswertung für das PFS vor.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse zum PFS nicht möglich.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Die objektive Ansprechrate (ORR) besteht aus den Komponenten komplette und partielle Remission (CR und PR).
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung des Ansprechens bzw. der Rate an kompletten Remissionen nicht möglich.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität der Patienten wurden in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Nach Infusion von Axi-Cel hatten alle Patienten mindestens ein UE. Insbesondere die Rate an schweren UE mit CTCAE-Grad 3-4 und schwerwiegenden UE stieg nach der Infusion von Axi-Cel auf > 90 % bzw. > 40 % stark an.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien werden die Ergebnisse der pivotalen einarmigen Phase I/II-Studie ZUMA-1 zur Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen zugrunde gelegt. Zudem werden die Ergebnisse zur Mortalität aus dem indirekten historischen Vergleich gegenüber der retrospektiven Studie SCHOLAR-1 herangezogen.
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel für den Endpunkt Gesamtüberleben. Dieser Effekt wird vom G-BA angesichts der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf und des fortgeschrittenen Behandlungsstadiums sowie unter Berücksichtigung der oben dargelegten Erwägungen zur Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen derart gewertet, dass ein Effekt vorliegt, aber nicht quantifiziert werden kann.
  • Vor dem Hintergrund des weit fortgeschrittenen Krankheits- und Behandlungsstadiums sowie der schlechten Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf wird in der Gesamtbewertung den vergleichenden Ergebnissen zum Gesamtüberleben ein hoher Stellenwert beigemessen.