Axicabtagen-Ciloleucel (3) – Yescarta®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ZUMA-1 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Phase I/II-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Axi-Cel bei Personen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL (inklusive des Subtyps transformiertes follikuläres Lymphom (TFL)) und primär mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL).
  • Die Studie SCHOLAR-1 ist eine internationale, retrospektive Studie, die Patientendaten aus insgesamt vier Studien umfasst.

a) Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien

• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Bezogen auf die FAS-Population zeigt sich für die Gesamtpopulation (Personen mit DLBCL, TFL und PMBCL) ein medianes Gesamtüberleben von 17,4 Monaten.
  • Das bereits zum 24-Monats-Datenschnitt beobachtete Plateau der Kaplan-Meier-Kurven wird durch die Update-Analyse nach 60 Monaten bestätigt. Der Kaplan-Meier-Schätzer (KM-Schätzer) ändert sich zwischen Monat 24 (47,7 %) und Monat 60 (40,5 %) nur geringfügig. Nach 60 Monaten waren 60 % der Patientinnen und Patienten verstorben.
  • Im indirekten Vergleich zur SCHOLAR-1 Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Axi-Cel (Hazard Ratio = 0,37 [0,26; 0,52], p < 0,0001). Die 60-Monats-Überlebensrate für Patientinnen und Patienten der ZUMA-1 Studie liegt bei 41 % im Vergleich zu 11 % bei Patientinnen und Patienten der SCHOLAR-1 Studie.
  • Das mediane Gesamtüberleben ist bei Patientinnen und Patienten mit DLBCL (15,7 Monate) kürzer als das Gesamtüberleben bei Patientinnen und Patienten mit TFL (64,1 Monate) und PMBCL (nicht abschätzbar). Der KM-Schätzer zum Gesamtüberleben fiel bei Patientinnen und Patienten mit DLBCL im Vergleich zu Monat 24 stärker ab als bei Patientinnen und Patienten mit TFL, bei Patientinnen und Patienten mit PMBCL blieb er konstant.
  • Unter Berücksichtigung der Ausführungen zu den Unsicherheiten in Bezug auf die Adjustierung gelangt der G-BA zu der Beurteilung, dass der Effekt nicht in einer Größenordnung liegt, bei der mit hinreichender Sicherheit davon ausgegangen werden kann, dass die Unterschiede nicht allein auf systematischer Verzerrung beruhen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Die Beurteilung der Progression wurde anhand der IWG-Kriterien entsprechend Cheson et al. von 2007 durchgeführt. Die Bewertung erfolgte sowohl durch ärztliches Prüfpersonal als auch durch zentrale Begutachtung.
  • Im vorliegenden Dossier werden die Ergebnisse für den Endpunkt PFS in Bezug auf die FAS-Population und basierend auf dem Datenschnitt vom 11. August 2018 dargestellt. Eine aktualisierte Auswertung basierend auf dem 60-Monats-Datenschnitt liegt nicht vor.
  • Das mediane PFS wurde vom pharmazeutischen Unternehmer zusammenfassend für Personen mit DLBCL und TFL vorgelegt und betrug für diese Subentitäten 9,0 Monate. Für Personen mit PMBCL war das mediane PFS zum 11. August 2018 nicht erreicht.
  • Bezogen auf die Gesamtpopulation der ZUMA-1-Studie lag das mediane PFS bei 9,5 Monaten. Die KM-Schätzer fielen bis Monat 18 auf etwa 37 % ab. Zu Monat 24 zeigt sich keine Veränderung des KM-Schätzers, wobei die Wahrscheinlichkeit für die Progressionsfreiheit der Patientinnen und Patienten zu diesem Zeitpunkt weiterhin bei 37 % liegt.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse zum PFS nicht möglich.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität der Patientinnen und Patienten wurden in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In Phase II der ZUMA-1 Studie erfolgte bis zu Studienmonat 3 nach Infusion von Axi-Cel eine vollumfassende Erhebung der unerwünschten Ereignisse (UE). Für den Zeitraum ab Studienmonat 3 bis Studienmonat 24 nach Infusion von Axi-Cel wurden nur noch gezielte UE erfasst (neurologische Ereignisse, hämatologische Ereignisse, Infektionen, Autoimmunerkrankungen und sekundäre Malignitäten).
  • Nach Infusion von Axi-Cel hatten alle Patientinnen und Patienten mindestens ein UE. Insbesondere die Rate an schweren UE mit CTCAE-Grad 3-4 und schwerwiegenden UE stieg nach der Infusion von Axi-Cel auf > 90 % bzw. > 40 % stark an.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) mit Inzidenz ≥ 5% und > 1 Ereignis waren am häufigsten in dem SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems vorhanden. Als schwerwiegendes UE mit Inzidenz ≥ 5% und > 1 Ereignis zeigte sich insbesondere das PT Enzephalopathie.
  • Bezogen auf UE von speziellem Interesse für identifizierte Risiken mit Inzidenz ≥ 5% und > 1 Ereignis zeigten sich für einen CTCAE-Grad ≥ 3 insbesondere neurologische Ereignisse und verschiedene Zytopenien. Ein CRS mit Schweregrad ≥ 3 gemäß dem CRS Grading Scale nach Lee et al. zeigte sich bei > 10 % der Personen mit DLBCL.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen für beide Patientengruppen nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) für die Behandlung Erwachsener mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien wurden seitens des pharmazeutischen Unternehmers die Ergebnisse der pivotalen einarmigen Phase I/II-Studie ZUMA-1 sowie ein indirekter historischer Vergleich mit der retrospektiven Studie SCHOLAR-1 für den Endpunkt Gesamtüberleben vorgelegt.
  • Zu dem indirekten Vergleich basierend auf PSM-Analysen wurden keine aktuellen Daten vorgelegt. Daher werden diese Auswertungen nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. In den Analysen mittels Cox-Proportional-Hazards-Modell liegen ebenso wie in den PSM-Analysen Unsicherheiten hinsichtlich der Identifizierung von Effektmodifikatoren und Confoundern vor und somit einer hinreichenden Adjustierung.
  • Bezüglich der einarmigen Studiendaten konnte hinsichtlich des Gesamtüberlebens das bereits zum 24-Monats-Datenschnitt beobachtete Plateau der Kaplan-Meier-Kurven durch die Update-Analyse der ZUMA-1-Studie nach 60 Monaten bestätigt werden. Nach 60 Monaten waren 40,5 % der Patientinnen und Patienten noch am Leben. In den 60-Monatsdaten zeigen sich Unterschiede in Bezug auf Patientinnen und Patienten mit DLBCL, TFL und PMBCL. Es zeigt sich ein längeres medianes Gesamtüberleben bei Patientinnen und Patienten mit TFL und PMBCL. Unter Berücksichtigung dessen, dass in der Studie ZUMA-1 ein höherer Anteil an Patientinnen und Patienten mit TFL und PMBCL eingeschlossen ist als in der Studie SCHOLAR-1 kann eine Verzerrung zugunsten von ZUMA-1 nicht ausgeschlossen werden. Der Effekt liegt nicht in einer Größenordnung, bei der davon ausgegangen werden kann, dass die Unterschiede nicht allein auf systematischer Verzerrung beruhen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns der ZUMA-1 Studie ist für die Endpunkte zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen keine vergleichende Bewertung möglich. Die Lebensqualität der Patienten wurde in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
  • In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

b) Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem primär mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Bezogen auf die FAS-Population zeigt sich für die Gesamtpopulation (Personen mit DLBCL, TFL und PMBCL) ein medianes Gesamtüberleben von 17,4 Monaten.
  • Das bereits zum 24-Monats-Datenschnitt beobachtete Plateau der Kaplan-Meier-Kurven wird durch die Update-Analyse nach 60 Monaten bestätigt. Der Kaplan-Meier-Schätzer (KM-Schätzer) ändert sich zwischen Monat 24 (47,7 %) und Monat 60 (40,5 %) nur geringfügig. Nach 60 Monaten waren 60 % der Patientinnen und Patienten verstorben.
  • Das mediane Gesamtüberleben ist bei Patientinnen und Patienten mit DLBCL (15,7 Monate) kürzer als das Gesamtüberleben bei Patientinnen und Patienten mit TFL (64,1 Monate) und PMBCL (nicht abschätzbar). Der KM-Schätzer zum Gesamtüberleben fiel bei Patientinnen und Patienten mit DLBCL im Vergleich zu Monat 24 stärker ab als bei Patientinnen und Patienten mit TFL, bei Patientinnen und Patienten mit PMBCL blieb er konstant.
  • Für Patientinnen und Patienten mit PMBCL lassen sich aufgrund der geringen Patientenzahlen keine Aussagen basierend auf dem indirekten Vergleich und den vorherigen Erläuterungen treffen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Im vorliegenden Dossier werden die Ergebnisse für den Endpunkt PFS in Bezug auf die FAS-Population und basierend auf dem Datenschnitt vom 11. August 2018 dargestellt. Eine aktualisierte Auswertung basierend auf dem 60-Monats-Datenschnitt liegt nicht vor.
  • Für Personen mit PMBCL war das mediane PFS zum 11. August 2018 nicht erreicht.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse zum PFS nicht möglich.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Die objektive Ansprechrate (ORR) besteht aus den Komponenten komplette und partielle Remission (CR und PR). Die Bewertung des Ansprechens erfolgte auf Basis der IWG-Kriterien von 2007.
  • Zusätzlich wurde die ORR auch durch zentrale Begutachtung bewertet. Hierbei liegt das Ansprechen für Personen mit PMBCL bei 78 %.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung des Ansprechens bzw. der Rate an kompletten Remissionen für beide Patientengruppen nicht möglich.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität der Patientinnen und Patienten wurden in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In Phase II der ZUMA-1 Studie erfolgte bis zu Studienmonat 3 nach Infusion von Axi-Cel eine vollumfassende Erhebung der unerwünschten Ereignisse (UE). Für den Zeitraum ab Studienmonat 3 bis Studienmonat 24 nach Infusion von Axi-Cel wurden nur noch gezielte UE erfasst (neurologische Ereignisse, hämatologische Ereignisse, Infektionen, Autoimmunerkrankungen und sekundäre Malignitäten).
  • Nach Infusion von Axi-Cel hatten alle Patientinnen und Patienten mindestens ein UE. Insbesondere die Rate an schweren UE mit CTCAE-Grad 3-4 und schwerwiegenden UE stieg nach der Infusion von Axi-Cel auf > 90 % bzw. > 40 % stark an.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen für beide Patientengruppen nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) für die Behandlung Erwachsener mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien wurden seitens des pharmazeutischen Unternehmers die Ergebnisse der pivotalen einarmigen Phase I/II-Studie ZUMA-1 sowie ein indirekter historischer Vergleich mit der retrospektiven Studie SCHOLAR-1 für den Endpunkt Gesamtüberleben vorgelegt.
  • Zu dem indirekten Vergleich basierend auf PSM-Analysen wurden keine aktuellen Daten vorgelegt. Daher werden diese Auswertungen nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. In den Analysen mittels Cox-Proportional-Hazards-Modell liegen ebenso wie in den PSM-Analysen Unsicherheiten hinsichtlich der Identifizierung von Effektmodifikatoren und Confoundern vor und somit einer hinreichenden Adjustierung.
  • Bezüglich der einarmigen Studiendaten konnte hinsichtlich des Gesamtüberlebens das bereits zum 24-Monats-Datenschnitt beobachtete Plateau der Kaplan-Meier-Kurven durch die Update-Analyse der ZUMA-1-Studie nach 60 Monaten bestätigt werden. Nach 60 Monaten waren 40,5 % der Patientinnen und Patienten noch am Leben. In den 60-Monatsdaten zeigen sich Unterschiede zwischen Patientinnen und Patienten mit DLBCL, TFL und PMBCL. Es lassen sich für Patientinnen und Patienten mit PMBCL aufgrund der geringen Patientenzahl keine Aussagen basierend auf dem indirekten Vergleich treffen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns der ZUMA-1 Studie ist für die Endpunkte zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen keine vergleichende Bewertung möglich. Die Lebensqualität der Patienten wurde in der Studie ZUMA-1 nicht erhoben.
  • In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.