Abemaciclib (6) – Verzenios®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol gegenüber Anastrozol oder Letrozol hat der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studie MONARCH 3 vorgelegt.
  • Bei der Studie MONARCH plus (Kohorte A) handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Phase-III-Studie, in der Abemaciclib in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol mit Placebo in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol verglichen wird.

a1) postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben

• In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass durch den Vorteil im Gesamtüberleben insgesamt die Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gegenüber den bedeutsamen Nachteilen bei den Nebenwirkungen und weiteren Nachteilen bezüglich der Krankheitssymptomatik überwiegt.
• Für Abemaciclib in Kombination mit Letrozol oder Anastrozol zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, wird in der Gesamtschau ein geringer Zusatznutzen gegenüber Letrozol oder Anastrozol festgestellt.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in den Studien MONARCH 3 und MONARCH plus als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache definiert.
  • Insgesamt zeigt sich für das Gesamtüberleben in der Metaanalyse der Studien eine signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben und damit ein Vorteil durch die Behandlung mit Abemaciclib in Kombination mit Letrozol oder Anastrozol im Vergleich zu Letrozol oder Anastrozol.
  • In der MONARCH 3-Studie führte Abemaciclib bei postmenopausalen Patientinnen nach längerer Beobachtungszeit zur Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit um 12,6 Monate.
  • In der MONARCH plus-Studie zeigt sich bislang keine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben ist in beiden Studien der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Das PFS war in der Abemaciclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
  • Das verlängerte PFS unter Abemaciclib war in der Metaanalyse der beiden Studien MONARCH 3 und MONARCH plus jedoch nicht mit einem Vorteil hinsichtlich der Morbidität oder Lebensqualität verbunden.
  • Zusammengefasst geht aus den vorliegenden Daten nicht hervor, dass die unter Abemaciclib statistisch signifikant verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens mit einer Verbesserung der Morbidität oder gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist. Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Der Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie wurde nur in der MONARCH 3-Studie erhoben und ist definiert als Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Chemotherapie oder dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers fehlen detaillierte Angaben zu den Postprogressionstherapien, darüber hinaus werden wesentliche Informationen über die Umstände der Behandlungsentscheidung für bzw. gegen eine Chemotherapie vom pharmazeutischen Unternehmer nicht beschrieben.
  • Unbeschadet der grundsätzlichen Fragestellung, ob sich der Endpunkt „Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie“ auch in weiteren relevanten Endpunkten widerspiegeln sollte, um als patientenrelevant bewertet zu werden, bestehen im vorliegenden Fall deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse zu diesem Endpunkt, die dazu führen, dass sich aus den vorliegenden Daten keine Aussagen zum Zusatznutzen ableiten lassen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie MONARCH 3 anhand der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des brustkrebsspezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-BR23 jeweils bis 30 Tage nach Behandlungsende erhoben.
  • Bei der Analyse zur „Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung“ um ≥ 10 Punkte zeigt sich in der Metaanalyse nur für die Domäne „Körperbild“ des brustkrebsspezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-BR23, das allein in der Monarch 3-Studie erhoben wurde, ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit Letrozol oder Anastrozol gegenüber Letrozol oder Anastrozol.
  • Insgesamt kann allein basierend auf dem Nachteil in der Domäne „Körperbild“ des brustkrebsspezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-BR23, das zudem allein in der Monarch 3-Studie erhoben wurde, in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse für die gesundheitsbezogene Lebensqualität kein Nachteil abgeleitet werden.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen somit keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE), gesamt
  • In der MONARCH 3-Studie trat im Interventionsarm bei 98,8 % der postmenopausalen Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, ein unerwünschtes Ereignis auf; im Vergleichsarm waren es 94,4 % der Patientinnen.
  • In der MONARCH plus-Studie traten entsprechend bei 99,5 % der Patientinnen im Interventionsarm und bei 89,9 % der Patientinnen im Kontrollarm unerwünschte Ereignisse auf.
• Gesamtbewertung
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse ein Vorteil von Abemaciclib in Kombination mit Letrozol oder Anastrozol gegenüber Letrozol oder Anastrozol.
  • Die zur Nutzenbewertung herangezogenen Auswertungen zur Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23) in der Endpunktkategorie Morbidität zeigen insbesondere für die Domänen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen und Appetitverlust jeweils Nachteile von Abemaciclib in Kombination mit Letrozol oder Anastrozol gegenüber Letrozol oder Anastrozol auf, weshalb in der Gesamtbetrachtung für die Symptomatik ein Nachteil abgeleitet wird.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mit EORTC QLQ-C30 / EORTC QLQ-BR23) ergeben sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Nebenwirkungen liegen statistisch signifikante und bedeutsame Nachteile für Abemaciclib in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende UE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche wegen UE vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass durch den Vorteil im Gesamtüberleben insgesamt die Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gegenüber den bedeutsamen Nachteilen bei den Nebenwirkungen und weiteren Nachteilen bezüglich der Krankheitssymptomatik überwiegt.