Abemaciclib (3) – Verzenios®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Placebo in Kombination mit Fulvestrant hat der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse des aktuellsten Datenschnitts der randomisierten, doppelblinden kontrollierten Phase-III-Studie MONARCH-2 vorgelegt, welche bereits aus der vorangegangenen Nutzenbewertung von Abemaciclib im vorliegenden Anwendungsgebiet bekannt ist.
  • Bei der Studie MONARCH plus handelt es sich um eine doppelblinde RCT, in der Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant direkt mit Fulvestrant (+Placebo) verglichen wird.

a) Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Durch die fehlenden Auswertungen zur MONARCH plus Studie differenziert nach den Teilpopulationen a1 und b1 ergibt sich eine relevante Unsicherheit in der Bewertung der vorliegenden Ergebnisse in der Teilpopulation a1.
• Mortalität
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich in MONARCH-2 für postmenopausale Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten hatten, kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • In den Responderanalysen zeigt sich für den Endpunkt Gesundheitszustand sowohl bei einer MID von 7 Punkten als auch bei einer MID von 10 Punkten ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
  • Es liegt somit hinsichtlich des Gesundheitszustands ein Vorteil vor.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für die Endpunkte Übelkeit / Erbrechen, Obstipation, Armsymptome und Brustsymptome zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant.
  • Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben war in der Studie MONARCH-2 der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Unbeschadet der grundsätzlichen Fragestellung, ob sich der Endpunkt „Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie“ auch in weiteren relevanten Endpunkten widerspiegeln sollte, um als patientenrelevant bewertet zu werden, bestehen im vorliegenden Fall deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse zu diesem Endpunkt, die dazu führen, dass sich aus den vorliegenden Daten keine Aussagen zum Zusatznutzen ableiten lassen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für den Endpunkt soziale Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.
  • In der Gesamtbetrachtung aller Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität lässt sich insgesamt weder ein Vorteil noch ein Nachteil für die Behandlung mit Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant ableiten.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In MONARCH-2 trat im Interventionsarm bei 98,8 % der postmenopausalen Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten hatten, ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 91,4 % der Patientinnen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)
  • Es zeigte sich bezüglich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE Grad ≥ 3 ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Für die spezifischen UE Neutropenie und Diarrhoe, jeweils mit CTCAE-Grad ≥ 3, ergeben sich jeweils deutlich höhere Patientenanteile in der Behandlungsgruppe Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu den Patientenanteilen in der Kontrollgruppe Fulvestrant und Placebo.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zur Symptomatik und zum Gesundheitszustand liegt für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant in der Endpunktkategorie Morbidität ein Vorteil vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung des Vorteils in der Endpunktkategorie Morbidität gegenüber den bedeutsamen Nachteilen bei den Nebenwirkungen gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit HR+ und HER2- fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit initialer endokriner Therapie ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.

b1) Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• Insbesondere aufgrund bewertungsrelevanter Unsicherheiten, die sich aus dem Fehlen von entsprechenden Auswertungen zur Teilpopulation b1 aus der MONARCH plus-Studie ergeben, wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich für Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • In den Responderanalysen zeigt sich für den Endpunkt Gesundheitszustand sowohl bei einer MID von 7 Punkten als auch bei einer MID von 10 Punkten kein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
  • Es liegt somit hinsichtlich des Gesundheitszustands kein Vorteil vor.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für die Endpunkte Übelkeit / Erbrechen und Schmerzen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant.
  • Für den Endpunkt Schlaflosigkeit zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patienten ≥ 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Abemaciclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Für Patienten < 65 Jahre zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben war in der Studie MONARCH-2 der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Unbeschadet der grundsätzlichen Fragestellung, ob sich der Endpunkt „Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie“ auch in weiteren relevanten Endpunkten widerspiegeln sollte, um als patientenrelevant bewertet zu werden, bestehen im vorliegenden Fall deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse zu diesem Endpunkt, die dazu führen, dass sich aus den vorliegenden Daten keine Aussagen zum Zusatznutzen ableiten lassen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Zeit bis zur Verschlechterung des globalen Gesundheitszustands und bis zur Verschlechterung der körperlichen Funktion und der emotionalen Funktion war in der Abemaciclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In MONARCH-2 trat im Interventionsarm bei 97,9 % der postmenopausalen Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten hatten, ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 89,4 % der Patientinnen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)
  • Es zeigte sich bezüglich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE Grad ≥ 3 ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Für die spezifischen UE Neutropenie und Diarrhoe, jeweils mit CTCAE-Grad ≥ 3, ergeben sich jeweils deutlich höhere Patientenanteile in der Behandlungsgruppe Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu den Patientenanteilen in der Kontrollgruppe Fulvestrant und Placebo.
• Gesamtbewertung
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in der MONARCH-2-Studie ein Vorteil von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität wird ein Vorteil von Abemaciclib und Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festgestellt.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität wird insgesamt ein bedeutsamer Vorteil abgeleitet.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass durch den Vorteil im Gesamtüberleben, gestützt durch die positiven Effekte in den Endpunktkategorien Morbidität und Lebensqualität, insgesamt die Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gegenüber den bedeutsamen Nachteilen bei den Nebenwirkungen überwiegt.
  • Für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HR+ und HER2- fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die eine vorangegangene endokrine Therapie erhalten haben, wird in der Gesamtschau ein geringer Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant festgestellt.

b2) Prä-/perimenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich in MONARCH-2 für prä- und perimenopausale Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • In den Responderanalysen zeigt sich für den Endpunkt Gesundheitszustand sowohl bei einer MID von 7 Punkten als auch bei einer MID von 10 Punkten kein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
  • Es liegt somit hinsichtlich des Gesundheitszustands kein Vorteil vor.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für die Endpunkte Obstipation und Nebenwirkungen der systemischen Behandlung zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Abemaciclib + Fulvestrant.
  • Allerdings ist jeweils das Ausmaß des Effekts gering bei zudem insgesamt wenigen Ereignissen, weshalb allein hierauf basierend kein Vorteil in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse für die Symptomatik abgeleitet werden kann.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben war in der Studie MONARCH-2 der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Unbeschadet der grundsätzlichen Fragestellung, ob sich der Endpunkt „Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie“ auch in weiteren relevanten Endpunkten widerspiegeln sollte, um als patientenrelevant bewertet zu werden, bestehen im vorliegenden Fall deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse zu diesem Endpunkt, die dazu führen, dass sich aus den vorliegenden Daten keine Aussagen zum Zusatznutzen ableiten lassen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für alle vorgelegten Endpunkte zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In MONARCH-2 trat im Interventionsarm bei 96,2 % der postmenopausalen Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten hatten, ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 95,0 % der Patientinnen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)
  • Es zeigte sich bezüglich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE Grad ≥ 3 ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Für die spezifischen UE Neutropenie und Diarrhoe, jeweils mit CTCAE-Grad ≥ 3, ergeben sich jeweils deutlich höhere Patientenanteile in der Behandlungsgruppe Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu den Patientenanteilen in der Kontrollgruppe Fulvestrant und Placebo.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität sowie für die gesundheitsbezogene Lebensqualität lassen sich insgesamt weder Vorteile noch Nachteile für die Behandlung mit Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant ableiten.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von prä-/perimenopausalen Frauen mit HR+ und HER2- fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.