Abemaciclib (4) – Verzenios®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant hat der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studie MONARCH 2 vorgelegt.
  • Bei der Studie MONARCH plus (Kohorte B) handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Phase-III-Studie, in der Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant mit Fulvestrant verglichen wird.

a) postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse der Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben war in beiden Studien der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Das PFS war in der Abemaciclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Der Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie wurde nur in der MONARCH 2-Studie erhoben und ist definiert als Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Chemotherapie oder dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers fehlen detaillierte Angaben zu den Postprogressionstherapien, darüber hinaus werden wesentliche Informationen über die Umstände der Behandlungsentscheidung für bzw. gegen eine Chemotherapie vom pharmazeutischen Unternehmer nicht beschrieben.
• Morbidität - Schmerz
  • Für den Endpunkt Schmerz (erhoben mittels mBPI-SF sowie anhand des Schmerzmittelgebrauchs) liegen Ereigniszeitanalysen für die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Verschlechterung vor.
  • Für den Endpunkt Schmerz (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden sowie Zunahme des Schmerzmittelgebrauchs) zeigt sich in den Studien weder für den kombinierten Endpunkt noch für seine Einzelkomponenten ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Krankheitssymptomatik wurde sowohl in der MONARCH 2- als auch in der MONARCH plus-Studie anhand des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des brustkrebsspezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-BR23 jeweils bis zum Behandlungsende erhoben.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Symptomatik können daher nicht sinnvoll interpretiert und damit nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D visuelle Analogskala)
  • Der Gesundheitszustand wird in der Studie MONARCH 2 mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D bis 30 Tage nach Behandlungsende erhoben.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesundheitszustand können daher nicht sinnvoll interpretiert und damit nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde in beiden Studien anhand der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des brustkrebsspezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-BR23 bis zum Eintritt eines Krankheitsprogresses durchgeführt.
  • Die Ergebnisse zur Lebensqualität können daher nicht sinnvoll interpretiert und damit nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE), gesamt
  • In der MONARCH 2-Studie trat im Interventionsarm bei 98,8 % der postmenopausalen Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, ein unerwünschtes Ereignis auf; im Vergleichsarm waren es 91,4 % der Patientinnen.
  • In der MONARCH plus-Studie traten entsprechend bei 100 % der Patientinnen im Interventionsarm und bei 85,0 % der Patientinnen im Kontrollarm unerwünschte Ereignisse auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), sowie Abbruch wegen UE zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib und Fulvestrant.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs
  • Für die spezifischen UEs Neutropenie (CTCAE-Grad ≥ 3), Diarrhö (CTCAE-Grad ≥ 3), Anämie (CTCAE-Grad ≥ 3), Augenerkrankungen (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) sowie Erkrankungen der Nieren und der Harnwege (UEs) zeigt sich im Detail jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib und Fulvestrant.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung des Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs bei postmenopausalen Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Teilpopulation a1) liegen aus einer Metaanalyse Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber Fulvestrant vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit initialer endokriner Therapie ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.

b1) postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie

• Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in den Studien MONARCH 2 und MONARCH plus als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache definiert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse der Studien für postmenopausale Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
  • Es liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Art der Erkrankung“ für das Gesamtüberleben vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse aus den Studien MONARCH 2 und MONARCH plus wird die für den Endpunkt Gesamtüberleben beobachtete Effektmodifikation durch das Merkmal „Art der Erkrankung“ als nicht hinreichend angesehen, um entsprechend getrennte Aussagen zum Zusatznutzen in der Gesamtbewertung abzuleiten.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben war in beiden Studien der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Das PFS war in der Abemaciclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Der Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie wurde nur in der MONARCH 2-Studie erhoben und ist definiert als Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Chemotherapie oder dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
• Morbidität - Schmerz
  • Für den Endpunkt Schmerz (erhoben mittels mBPI-SF sowie anhand des Schmerzmittelgebrauchs) liegen Ereigniszeitanalysen für die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Verschlechterung vor.
  • Für den Endpunkt Schmerz (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden sowie Zunahme des Schmerzmittelgebrauchs) zeigt sich in den Studien weder für den kombinierten Endpunkt noch für seine Einzelkomponenten ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zudem zeigt sich für den Endpunkt „stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden“ eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter.
  • Die Aussagekraft der vorliegenden Subgruppenergebnisse wird für die Bewertung des Zusatznutzens insgesamt als nicht ausreichend erachtet.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Krankheitssymptomatik wurde sowohl in der MONARCH 2- als auch in der MONARCH plus-Studie anhand des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des brustkrebsspezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-BR23 jeweils bis zum Behandlungsende erhoben.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Symptomatik können daher nicht sinnvoll interpretiert und damit nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D visuelle Analogskala)
  • Der Gesundheitszustand wird in der Studie MONARCH 2 mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D bis 30 Tage nach Behandlungsende erhoben.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesundheitszustand können daher nicht sinnvoll interpretiert und damit nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde in beiden Studien anhand der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des brustkrebsspezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-BR23 bis zum Eintritt eines Krankheitsprogresses durchgeführt.
  • Die Ergebnisse zur Lebensqualität können daher nicht sinnvoll interpretiert und damit nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In der MONARCH 2-Studie trat im Interventionsarm bei 97,9 % der postmenopausalen Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 89,4 % der Patientinnen.
  • In der MONARCH plus-Studie traten entsprechend bei 100 % der Patientinnen im Interventionsarm und bei 69,2 % der Patientinnen im Kontrollarm unerwünschte Ereignisse auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), Abbruch wegen UEs
  • Für die Endpunkte schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs
  • Für die spezifischen UEs Neutropenie (schwere UE) und Diarrhö (schwere UE) zeigt sich in der Studie MONARCH 2 im Detail jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
  • Darüber hinaus zeigt sich für die Endpunkte „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (UE) und „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“ (UE) in der Metaanalyse im Detail jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung des Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs bei postmenopausalen Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie (Teilpopulation b1) liegen aus einer Metaanalyse Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber Fulvestrant vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass durch den Vorteil im Gesamtüberleben insgesamt die Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gegenüber den bedeutsamen Nachteilen bei den Nebenwirkungen überwiegt.
  • Für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HR+ und HER2-fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die eine vorangegangene endokrine Therapie erhalten haben, wird in der Gesamtschau ein geringer Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant festgestellt.