Ramucirumab (5) – Cyramza®

• Klinische Studien
  • Beide Studien sind randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studien, in denen jeweils eine Behandlung mit Ramucirumab + BSC mit einer Behandlung von Placebo + BSC verglichen wurde.
  • In die vorliegende Nutzenbewertung wurden eine Teilpopulation der Studie REACH und die gesamte REACH-2 Studie in Form einer Metaanalyse eingeschlossen.

Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom ohne kurative Therapieintention und für die eine lokoregionäre Therapie nicht in Frage kommt, die ein Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) von ≥ 400 ng/ml aufweisen und die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden

• In der Gesamtschau wird ein Beleg für einen geringen Zusatznutzen für Ramucirumab + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom, die ein Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) von ≥ 400 ng/ml aufweisen und die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden, abgeleitet.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Beleg“ eingestuft.
• Mortalität
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ramucirumab + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC (Hazard Ratio (HR): 0,69 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,57; 0,84]; p-Wert <0,001).
  • Im Median war das Gesamtüberleben im Interventionsarm gegenüber dem Kontrollarm um 3,05 Monate verlängert (8,08 vs. 5,03 Monate im Median). Dies wird als geringe Verlängerung des Gesamtüberlebens bewertet.
  • Somit ergibt sich für diesen Endpunkt ein Zusatznutzen, welcher in seinem Ausmaß als gering gewertet wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Die Ereigniszeitanalyse zum PFS in der gepoolten Patientenpopulation (Patienten der Teilpopulation AFP ≥ 400 ng/ml aus der REACH-Studie und alle Patienten aus der REACH-2 Studie) ergab einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Ramucirumab + BSC gegenüber Placebo + BSC (stratifiziertes HR: 0,572; [95% KI: 0,472; 0,694]; p-Wert < 0,0001).
  • Das PFS war für Patienten im Ramucirumab+BSC-Arm (2,8 Monate) im Vergleich zu Patienten im Placebo+BSC-Arm (1,5 Monate) im Median um 1,3 Monate verlängert.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • In den Studien REACH und REACH-2 wurde der Gesundheitszustand über den EQ-5D anhand der visuellen Analogskala (VAS) erhoben.
  • Die Responderanalysen der gepoolten Auswertungen zeigen auf der Basis einer MID von 7 mm einen statistisch signifikanten, im Ausmaß jedoch geringen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Ramucirumab + BSC gegenüber Placebo + BSC; auf Basis einer MID von 10 mm zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Diese Ergebnisse werden als nicht hinreichend bewertet, um für den Endpunkt Gesundheitszustand mit der erforderlichen Sicherheit einen Vorteil im Nutzen ableiten zu können.
• Morbidität - Symptomatik (erhoben mittels FHSI-8)
  • Für die Nutzenbewertung legte der pharmazeutische Unternehmer Responderanalysen mit unterschiedlichen Responsekriterien vor: Verschlechterung um ≥ 3 Punkte (Sensitivitätsanalysen für ≥ 2 und ≥ 4 Punkte) sowie eine im Stellungnahmeverfahren eingereichte Responderanalyse mit einem Responsekriterium von ≥ 5 Punkten.
  • Für das Responsekriterium von ≥ 5 Punkten zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ramucirumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in den Studien REACH und REACH-2 nicht mit geeigneten Instrumenten erhoben.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Die Gesamtrate der UEs wird nur ergänzend dargestellt, da in der Operationalisierung der Nebenwirkungen auch Ereignisse abgebildet sind, die nicht patientenrelevant sind.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Für die Nutzenbewertung liegen für die Endpunkte schwerwiegende UEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs Ereigniszeitanalysen vor.
  • Für die benannten Endpunkte zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ramucirumab + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC.
  • Ein Zusatznutzen ist somit nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse
  • Bezüglich spezifischer UE zeigen die jeweiligen Ereignisraten und Kaplan-Meier-Kurven für die spezifischen UE „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“, „Hyperbilirubinämie“ und „Untersuchungen“, dass diese UEs im Ramucirumab + BSC-Arm seltener und später auftreten als im Placebo + BSC-Arm.
  • Es ergibt sich jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Ramucirumab + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC.
  • Die spezifischen UE „Periphere Ödeme“, „Kopfschmerzen“ und „Hypertonie“ treten dagegen im Ramucirumab + BSC-Arm häufiger und früher auf als im Placebo + BSC-Arm.
  • Daraus ergibt sich jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ramucirumab + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC.
• Gesamtbewertung
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse ein Vorteil von Ramucirumab + BSC gegenüber Placebo + BSC, welcher in seinem Ausmaß als gering eingestuft wird.
  • In der Kategorie Morbidität zeigte sich für den Endpunkt Symptomatik (gemessen über den FHSI-8) ein statistisch signifikanter und als klinisch relevant bewerteter Effekt zugunsten von Ramucirumab + BSC.
  • Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen aus den Studien REACH und REACH-2 keine geeigneten Daten vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Nebenwirkungen liegen statistisch signifikante Unterschiede bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen vor. Bei diesen zeigen sich positive und negative Effekte von Ramucirumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • In der Gesamtbetrachtung aller Endpunkte wird in der Kategorie Nebenwirkungen weder ein Vorteil noch ein Nachteil von Ramucirumab + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt.
  • In der Gesamtbewertung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ramucirumab + BSC in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom, die ein Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) von ≥ 400 ng/ml aufweisen und die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden, ein geringer Zusatznutzen im Vergleich zu Placebo + BSC festgestellt wird.