Ramucirumab (2) – Cyramza®

• Klinische Studien
  • In der doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie wurden insgesamt 1072 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert. Untersucht wurde der Therapieeffekt von Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI (536 Patienten) gegenüber FOLFIRI (536 Patienten) in der Therapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom.

a) Erwachsene Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK) mit Tumorprogress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Die Ergebnisse der Studie RAISE zeigten eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens für die Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI gegenüber FOLFIRI in Kombination mit Placebo (Hazard Ratio (HR) 0,84; 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,73; 0,98]; p = 0,022). Die mediane Überlebenszeit im Verumarm (13,3 Monate) war gegenüber dem Kontrollarm (11,7 Monate) um 1,6 Monate verlängert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“ (Interaktionstest p = 0,049) vor. Männer wiesen demnach im Verumarm mit 13,8 Monaten, gegenüber 12,4 Monaten im Kontrollarm, keinen statistisch signifikanten Unterschied der medianen Überlebenszeit auf. Demgegenüber erzielten Frauen in der Ramucirumab-Gruppe mit 12,7 Monaten eine statistisch signifikante mediane Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,74; 96%-KI [0,59; 0,91]; p = 0,005) von 2,0 Monaten gegenüber der Kontrollgruppe (10,7 Monate).
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde in der Studie RAISE als sekundärer Endpunkt erhoben und war operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Der Verumarm (5,7 Monate) zeigte gegenüber dem Kontrollarm (4,5 Monate) eine statistisch signifikante Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (HR 0,79; 95%-KI [0,70; 0,90]; p < 0,001) von 1,2 Monaten.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der Studie RAISE über den primären Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente „Krankheitsprogession“ erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Symptomatik (EORTC QLQ-C30)
  • Die vorliegenden Auswertungen zeigen anhand der entsprechenden Symptomskalen einen statistisch signifikanten Nachteil der Ramucirumab-FOLFIRI-Kombination gegenüber der Placebo-FOLFIRI-Kombination in der medianen Zeit bis zur Verschlechterung für die Endpunkte Fatigue (0,6 Monate Nachteil; HR 1,28; 95%-KI [1,11; 1,48]; p = 0,001), Appetitverlust (2,3 Monate Nachteil; HR 1,43; 95%-KI [1,22; 1,68]; p < 0,001) und Verstopfung (2,8 Monate Nachteil; HR 1,22; 95%-KI [1,02; 1,46]; p = 0,031).
  • Für die Endpunkte Appetitverlust (Interaktionstest p < 0,001) und Verstopfung (Interaktionstest p = 0,008) liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“ vor. Frauen erfuhren im Interventionsarm keinen signifikanten Effekt auf die genannten Symptome. Demgegenüber liegen für Männer für die Endpunkte Appetitverlust (3,9 Monate Nachteil; HR 1,90; 95%-KI [1,54; 2,35]; p < 0,001) und Verstopfung (4,1 Monate Nachteil; HR 1,47; 95%-KI [1,16; 1,86]; p = 0,002) Anhaltspunkte für einen negativen Effekt der Ramucirumab-FOLFIR-Kombination gegenüber dem Kontrollarm vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • EORTC QLQ-C30
  • Es zeigte sich für die mediane Zeit bis zur Verschlechterung für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus (1,5 Monate Nachteil; HR 1,32; 95%-KI [1,13; 1,55]; p = 0,001), körperliche Funktion (1,4 Monate Nachteil; HR 1,29; 95%-KI [1,09; 1,52]; p = 0,003), Rollenfunktion (1,1 Monate Nachteil; HR 1,38; 95%-KI [1,18; 1,61]; p < 0,001) und emotionale Funktion (2,3 Monate Nachteil; HR 1,24; 95%-KI [1,03; 1,50]; p = 0,026) ein statistisch signifikanter Nachteil der Ramucirumab- FOLFIRI-Kombination gegenüber der Placebo-FOLFIRI-Kombination.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion und emotionale Funktion liegt ein Hinweis, für den Endpunkt Rollenfunktion ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“ vor. Bei Frauen hatte die Ramucirumab-FOLFIR-Kombination keinen signifikanten Einfluss auf die genannten Endpunkte. Demgegenüber zeigten sich für Männer negative, statistisch signifikante Effekte durch die Behandlung mit der Ramucirumab-FOLFIRI-Kombination im Vergleich zur Placebo-FOLFIRI-Kombination für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus (2,3 Monate Nachteil; HR 1,40; 95%-KI [1,13; 1,72]; p = 0,002), körperliche Funktion (1,8 Monate Nachteil; HR 1,42; 95%-KI [1,14; 1,77]; p = 0,001), Rollenfunktion (1,8 Monate Nachteil; HR 1,57; 95%-KI [1,28; 1,92]; p < 0,001) und emotionale Funktion (1,8 Monate Nachteil; HR 1,41; 95%-KI [1,11; 1,80]; p = 0,005).
• Nebenwirkungen
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten der Ramucirumab-FOLFIRI-Kombination gegenüber der Placebo-FOLFIRI-Kombination (1,7 Monate Nachteil; HR 1,55; 95%-KI [1,34; 1,80]; p < 0,001). Die Gesamtrate der UEs mit CTCAE-Grad ≥ 3 war unter dem Verumarm (79%) deutlich höher als unter dem Kontrollarm (62%). Dabei zählten Neutropenie (21,7% versus 11,2%), eine erniedrigte Neutrophilenzahl (17,4% versus 12,1%) und Hypertonie (10,8% versus 2,8%) zu den am stärksten vertretenen UEs mit CTCAE-Grad ≥ 3.
  • Therapieabbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch wegen UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil der Ramucirumab-FOLFIRI-Kombination gegenüber der Placebo-FOLFIRI-Kombination (HR 2,38; 95%-KI [1,79; 3,16]; p < 0,001). Im Verumarm haben 29,1% der Patienten die Therapie abgebrochen, während im Kontrollarm 13,3% der Patienten die Therapie abgebrochen haben.
  • Spezifische UE
  • Für die Endpunkte Blutungen/Hämorrhagien und Blutungen/Hämorrhagien: gastrointestinale Blutungen ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten der Ramucirumab-FOLFIRI-Kombination (HR 2,15; 95%-KI [1,73; 2,69]; p < 0,001; HR 1,77; 95%-KI [1,17; 2,65]; p = 0,006). Statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten des Verumarms zeigten sich außerdem für die unerwünschten Ereignisse peripheres Ödem (Relatives Risiko (RR) 2,25; 95%-KI [1,63; 3,09]; p < 0,001), Hand-Fuß-Syndrom (RR 2,34; 95%-KI [1,54; 3,55]; p < 0,001) und Kopfschmerz (RR 1,90; 95%-KI [1,33; 2,72]; p < 0,001).