Ramucirumab (3) – Cyramza®

• Klinische Studien
  • In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie wurden insgesamt 1253 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Docetaxel (628 Patienten) oder Docetaxel in Kombination mit Placebo (625 Patienten) zugeteilt.

erwachsene Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit Tumorprogress nach einer Platin-haltigen Chemotherapie

• Im Ergebnis wird festgestellt, dass für Ramucirumab in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit Tumorprogress nach einer Platin-haltigen Chemotherapie ein Zusatznutzen nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie REVEL als primärer Endpunkt erhoben und war operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der Todesursache.
  • Für die Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Docetaxel zeigte sich gegenüber Docetaxel in Kombination mit Placebo eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio (HR) 0,86; 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,75; 0,98]; p = 0,023). Die mediane Überlebenszeit im Verumarm (10,51 Monate) war gegenüber der medianen Überlebenszeit im Kontrollarm (9,13 Monaten) um 1,38 Monate verlängert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Alter“ vor (Interaktionstest: p = 0,004). Bei Patienten ≥ 65 Jahre hatte Ramucirumab keinen signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit (HR 1,10; 95%-KI [0,89; 1,36], p = 0,393), positive Effekte (HR 0,74; 95%-KI [0,62; 0,87], p < 0,001) zeigten sich nur bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre).
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben wurde in der Studie REVEL als sekundärer Endpunkt erhoben und war operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 4,50 Monate für die Ramucirumab-Docetaxel-Kombination gegenüber 3,02 Monaten in der Kontrollgruppe (absolute Differenz: 1,48 Monate). Der Unterschied ist statistisch signifikant (HR 0,76; 95%-KI [0,68; 0,86], p < 0,001).
  • Auch für den Endpunkt PFS liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Alter“ vor (Interaktionstest: p = 0,004). Bei Patienten ≥ 65 Jahre hatte Ramucirumab keinen signifikanten Einfluss auf die progressionsfreie Überlebenszeit (HR 0,98; 95%-KI [0,81; 1,19], p = 0,824), positive Effekte (HR 0,68; 95%-KI [0,59; 0,79], p < 0,001) zeigten sich nur bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der Studie über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Endpunktkategorie Lebensqualität legt der pharmazeutische Unternehmer Analysen zum Gesamtscore des Fragebogens LCSS sowie der VAS des EQ-5D vor.
  • Der LCSS-Gesamtscore ist jedoch nicht für die Bestimmung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität validiert. Die Ergebnisse zur Symptomatik, erhoben mittels des ASBI des Fragebogens LCSS, wurden bereits, wie auch die Ergebnisse der VAS des EQ-5D, der Endpunktkategorie Morbidität zugeordnet.
  • Somit sind keine relevanten Daten für eine Bewertung der Effekte von Ramucirumab auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität vorhanden.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt SUE liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Alter“ vor (Interaktionstest: p < 0,001). Bei Patienten ≥ 65 Jahre zeigte Ramucirumab einen negativen Einfluss auf die Zeit bis zum ersten Auftreten eines SUEs (HR 1,54; 95%-KI [1,17; 2,03], p = 0,002). Jüngere Patienten (< 65 Jahre) profitierten von einer Behandlung mit Ramucirumab bezogen auf die Zeit bis zum ersten Auftreten eines SUEs (HR 0,70; 95%-KI [0,56; 0,87], p = 0,001).
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Ramucirumab liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Es zeigt sich eine geringfügige Verlängerung der medianen Überlebensdauer, der allerdings relevante Nachteile bezogen auf Nebenwirkungen gegenüberstehen. Signifikante Effekte auf die Krankheitssymptomatik konnten nicht festgestellt werden, valide Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität lagen nicht vor.
  • Die Übertragbarkeit von Ergebnissen der Studie REVEL auf die Patienten in der GKV wird vom G-BA in Frage gestellt:
  • Die Vorteile im Gesamtüberleben wurden bei Patienten gezeigt, welche sich hinsichtlich des Alters von denen in der praktischen klinischen Versorgung anzutreffenden Patienten unterscheiden: Der Altersmedian der Studienteilnehmer lag bei 62 Jahren, das mittlere Erkrankungsalter beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom liegt in Deutschland jedoch zwischen 69 und 70 Jahren. Dies ist vor dem Hintergrund einer belegten Effektmodifikation durch das Merkmal „Alter“ von besonderer Relevanz. Bei Patienten ≥ 65 Jahre hatte Ramucirumab keinen signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten jedoch häufiger und früher auf, als unter der Monotherapie mit Docetaxel im Vergleichsarm.
  • Weiterhin wurden relevante Teilpopulationen im Anwendungsgebiet, wie Patienten mit einem erhöhten Risiko für Blutungen oder Patienten mit einem ECOG Performance Status > 1, in der Studie REVEL aufgrund der gewählten Ausschlusskriterien nicht untersucht. Daher ist die Übertragbarkeit auf die in der Versorgung relevante Population eingeschränkt und mögliche Risiken für diese Patienten sind schwer zu beurteilen.
  • Unter Berücksichtigung der Stellungnahmen von medizinischen Sachverständigen, des Fehlens von belastbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der vorliegenden Unsicherheit bezogen auf die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf die klinische Behandlungspraxis, gelangt der G-BA in einer Abwägungsentscheidung zu dem Ergebnis, dass die patientenrelevanten negativen Effekte des neuen Wirkstoffs und die Unsicherheit der Datengrundlage derart von Bedeutung sind, dass der mögliche Vorteil hinsichtlich der erzielten geringen Verlängerung der Überlebensdauer im Rahmen der Zulassungsstudie REVEL in der Gesamtbewertung des neuen Wirkstoffs nicht überwiegt.