Ramucirumab (1) – Cyramza®

• Klinische Studien
  • Bei der RAINBOW-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die progredient während oder nach einer Erstlinientherapie mit Platin und Fluoropyrimidin waren.
  • Bei der REGARD-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Ramucirumab-Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die eine Krankheitsprogression innerhalb von vier Monaten nach der letzten Chemotherapiedosis der Erstlinientherapie oder innerhalb von sechs Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Behandlung hatten.

a) In Kombination mit Paclitaxel

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Mortalität
  • Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde definiert als Zeit (in Monaten) zwischen Randomisierung und Tod aufgrund jeglicher Ursache.
  • Das Gesamtüberleben in Interventions- und Kontrollgruppe war statistisch signifikant unterschiedlich; die mediane Überlebenszeit war unter der Kombination aus Ramucirumab und Paclitaxel um 2,2 Monate länger als unter Paclitaxel allein (9,6 vs. 7,4 Monate; HR = 0,807; 95 % KI [0,678; 0,962]; p = 0,0169).
  • Die Verlängerung der Überlebensdauer ist patientenrelevant und wird für das Ausmaß des Zusatznutzens berücksichtigt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) war Teil des sekundären Endpunkts Tumorbewertung der Studie. Das mediane PFS betrug 4,4 Monate unter der Kombination aus Ramucirumab und Paclitaxel versus 2,9 Monate im Kontrollarm unter Placebo plus Paclitaxel (HR = 0,635; 95 % KI [0,536; 0,752]; p < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den primären Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente „Krankheitsprogression" beim PFS in der Studie nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren. Für die Nutzenbewertung hat der pharmazeutische Unternehmer post-hoc eine Sensitivitätsanalyse hinsichtlich symptomatischer Progression (symptombezogene Erhebung der Progression + Analyse der Zeitspannen bis zur Verschlechterung und Tod) durchgeführt. Aufgrund methodischer Limitationen (keine Validität der Surrogate für einen patientenrelevanten Endpunkt) kann diese post-hoc-Auswertung nicht berücksichtigt werden. Unter Berücksichtigung der genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30)
  • Zur Betrachtung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde in der RAINBOW-Studie der EORTC-QLQ-C30-Fragebogen herangezogen.
  • Wie bereits unter Morbidität dargelegt, werden aufgrund der geringen Rücklaufquoten nur die Ergebnisse zu Zyklus 2 berücksichtigt.
  • Hinsichtlich der Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde unter der Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel ein statistisch signifikanter Vorteil in der Skala zur emotionalen Funktion gegenüber Paclitaxel gezeigt (p = 0,0012).
  • Bei den Responderanalysen zum 2. Zyklus zeigte sich für die Skalen der körperlichen, emotionalen, kognitiven und Rollenfunktion ein statistisch signifikanter Vorteil der Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel gegenüber Paclitaxel.
  • Als klinische Relevanzschwelle (minimal important difference (MID)) wurde eine Veränderung von mindestens 10 Punkten gewählt. Die eindeutige klinische Relevanz dieses Schwellenwertes in der Indikation Magenkrebs ist allerdings nicht abschließend beurteilbar. Die Ergebnisse werden daher für die vorliegende Bewertung nur eingeschränkt herangezogen.
  • Die Verbesserung der Lebensqualität ist patientenrelevant und wird trotz der beschriebenen Unsicherheit vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung für das Ausmaß des Zusatznutzens berücksichtigt.
• Nebenwirkungen
  • Um dem Ungleichgewicht bezüglich der unterschiedlichen Behandlungsdauer in den beiden Behandlungsgruppen (mediane Behandlungsdauer 18,9 Wochen unter Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel vs. ca. 12,1 Wochen unter Placebo in Kombination mit Paclitaxel) zu begegnen, wurden im Dossier neben den nicht-zeitadjustierten (absolute Häufigkeiten) auch zeitadjustierte (time-to-event) Analysen dargestellt.
  • Insgesamt zeigte sich ein vergleichbarer Anteil an Patienten in den Gruppen, die mindestens ein UE berichteten (99,1 vs. 97,9 %). Es traten insgesamt mehr schwerwiegende UE (SUE) (47 vs. 42 %), UE vom CTCAE-Grad ≥ 3 (82 vs. 63 %) und Therapieabbrüche aufgrund eines UE (31 vs. 24 %) unter der Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel.
  • Bei der aufgrund der unterschiedlichen Behandlungsdauer in den Studienarmen durchgeführten Analysen der Zeit bis zum Auftreten eines unerwünschten Ereignisses mittels Überlebenszeitanalysen zeigten sich hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf UE, SUE und den Therapieabbrüchen aufgrund eines UE. UE vom CTCAE-Grad ≥ 3 traten statistisch signifikant früher unter der Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel auf (1,4 vs. 2,8 Monate, HR: 0,461; 95 % KI [1,218; 1,753]; p < 0,0001). Bei der ergänzend durchgeführten zeitgewichteten Analyse der mean cumulative functions (MCF), die auch wiederholt auftretende Ereignisse erfasst, wurde für UE vom Grad ≥ 3 ein statistisch signifikanter Nachteil für die Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel gegenüber Paclitaxel beobachtet (HR: 1,625; 95 % KI [1,379; 1,916]). Hinsichtlich SUE zeigte diese Analyse keinen Unterschied.
  • Die unter der Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel am häufigsten aufgetretenen Ereignisse vom CTCAE-Grad ≥ 3 waren Neutropenien (40,7 vs. 18,8 %), Leukopenien (17,4 vs. 6,7 %), Hypertonien (14,1 vs. 2,4 %) und das Eintreten einer Tumorprogression (14,4 vs. 17,9 %).
  • In der RAINBOW-Studie traten vor allem Hypertonien, Blutungen / Hämorrhagien und Proteinurien unterschiedlich zuungunsten einer Ramucirumab-Therapie auf. Diesen nachteiligen Effekt bestätigen auch die Analysen der Zeit bis zum Auftreten eines unerwünschten Ereignisses mittels Überlebenszeitanalysen.
  • Anhand der Studien ergeben sich Unterschiede hinsichtlich der Ereignisse vom CTCAE-Grad ≥ 3 und der Zeit bis zum Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von besonderem Interesse zwischen den Studienarmen zuungunsten der Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel, so dass hier ein nachteiliger Effekt für die Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel gesehen wird.

b) In der Monotherapie, wenn die Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ramucirumab in der Monotherapie auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Mortalität
  • Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde definiert als Zeit (in Monaten) zwischen Randomisierung und Tod aufgrund jeglicher Ursache.
  • Das Gesamtüberleben in Interventions- und Kontrollgruppe war statistisch signifikant unterschiedlich; die mediane Überlebenszeit war unter Ramucirumab um 1,4 Monate länger als in der Kontrollgruppe (5,2 vs. 3,8 Monate; HR = 0,776; 95 % KI [0,603; 0,998]; p = 0,0473). Bei Betrachtung der Subgruppe in der die Patienten aus Deutschland bzw. Europa eingeschlossen waren, war der Effekt nicht statistisch signifikant (5,2 vs. 4,5 Monate, HR = 0,896; 95 % KI [0, 667; 1,205]; p = 0,4665).
  • Da insbesondere für die Gruppe mit den Studienzentren der Regionen Nordamerika, Europa, Australien und Neuseeland die Daten keine statistisch signifikanten Ergebnisse hinsichtlich des Überlebensvorteils zeigen konnten, ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext mit Unsicherheiten verbunden. Die Unterschiede hinsichtlich der geographischen Region sind möglicherweise durch eine zufällige unterschiedliche Verteilung bzw. unterschiedliche Raten der Therapie nach Progression (post discontinuation therapy (PDT)) bedingt.
  • Die Verlängerung der Überlebensdauer in der Gesamtpopulation ist patientenrelevant und wird für das Ausmaß des Zusatznutzens berücksichtigt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) war Teil des sekundären Endpunkts Tumorbewertung der Studie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate unter Ramucirumab versus 1,3 Monate im Kontrollarm (HR = 0,483; 95 % KI [0,376; 0,620]; p < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den primären Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente „Krankheitsprogression" beim PFS in der Studie nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren. Für die Nutzenbewertung hat der pharmazeutische Unternehmer post-hoc eine Sensitivitätsanalyse hinsichtlich symptomatischer Progression (symptombezogene Erhebung der Progression + Analyse der Zeitspannen bis zur Verschlechterung und Tod) durchgeführt. Aufgrund methodischer Limitationen (keine Validität der Surrogate für einen patientenrelevanten Endpunkt) kann diese post-hoc-Auswertung nicht berücksichtigt werden. Unter Berücksichtigung der genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30)
  • Aufgrund geringer Rücklaufquoten der Fragebögen können die Daten nicht berücksichtigt werden (siehe obenstehende Ausführungen zur Symptomatik (EORTC-QLQ-C30) unter Morbidität).
  • Die eindeutige klinische Relevanz des gewählten Schwellenwertes in der Indikation Magenkrebs (s. Ausführung zu Morbidität) ist allerdings nicht abschließend beurteilbar. Dies kann jedoch dahinstehen, da aufgrund der geringeren Rücklaufquoten aus den Daten keine Ableitungen für das Ausmaß des Zusatznutzens getroffen werden können.
• Nebenwirkungen
  • Um dem Ungleichgewicht bezüglich der unterschiedlichen Behandlungsdauer in den beiden Behandlungsgruppen (mediane Behandlungsdauer 8,0 Wochen unter Ramucirumab plus BSC vs. ca. 6,0 Wochen unter Placebo plus BSC) zu begegnen, wurden im Dossier neben den nicht-zeitadjustierten (absolute Häufigkeiten) auch zeitadjustierte (time-to-event) Analysen dargestellt.
  • Insgesamt berichteten 94,5 % der Patienten unter Ramucirumab + BSC und 87,8 % im Kontrollarm mindestens ein UE. Der Anteil an Patienten mit mindestens einem SUE war vergleichbar zwischen den Gruppen (44,9 vs. 44,3 %). UE vom CTCAE-Grad ≥ 3 traten unter Ramucirumab + BSC seltener auf (56,8 vs. 58,3 %). Ein höherer Anteil an Patienten unter Ramucirumab + BSC brach die Studie aufgrund eines UE ab (13,6 vs. 7,0 %).
  • Bei der aufgrund der unterschiedlichen Behandlungsdauer in den Studienarmen durchgeführten Analysen der Zeit bis zum Auftreten eines unerwünschten Ereignisses mittels Überlebenszeitanalysen zeigten sich hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten eines UE, SUE, UE vom CTCAE-Grad ≥ 3 und den Therapieabbrüchen aufgrund eines UE keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die ergänzend durchgeführte zeitgewichtete Analyse der mean cumulative functions (MCF), die auch wiederholt auftretende Ereignisse erfasst, zeigte für SUE einen statistisch signifikanten Vorteil für Ramucirumab (HR: 0,644; 95 % KI [0,456; 0,910]). Hinsichtlich UE vom CTCAE-Grad ≥ 3 zeigte diese Analyse keinen Unterschied.
  • Die unter Ramucirumab am häufigsten aufgetretenen Ereignisse vom CTCAE-Grad ≥ 3 waren Hypertonien (7,2 vs. 2,6 %), Anämie (6,4 vs. 7,8 %) und abdominaler Schmerz (5,1 vs. 2,6 %).
  • In Hinblick auf die im Studienbericht präspezifizierten UE von besonderem Interesse (jeglichen Grades) traten insbesondere Hypertonien (16,1 % unter Ramucirumab+BSC vs. 7,8 % unter Placebo+BSC) und Blutungen / Hämorrhagien (12,7 vs. 11,3 %) auf. Gemäß der durchgeführten Analysen der Zeit bis zum Auftreten eines UE traten diese nicht statistisch signifikant früher in der Interventionsgruppe auf. Hinsichtlich der Nebenwirkungen ergibt sich ein geringer Zusatznutzen für Ramucirumab.