Obinutuzumab (4) – Gazyvaro®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der randomisierten, 3-armigen, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie CLL11 dargelegt.

Erwachsene Patientinnen und Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind

• Im Ergebnis wird daher festgestellt, dass der Zusatznutzen nicht belegt ist.
• Unabhängig von der Änderung der zweckmäßigen Vergleichstherapie im vorliegenden Verfahren erwies sich die Aufbereitung der Studiendaten im Dossier in gravierendem Ausmaß als nicht adäquat und inhaltlich unvollständig mit der Folge, dass dies einer sachgerechten Bewertung des Zusatznutzens entgegensteht.
• Im Dossier lagen für keinen der Datenschnitte, insbesondere nicht zum finalen, Auswertungen zu allen erhobenen Endpunkten vor.
• Ferner waren die Auswertungen zu patientenberichteten Endpunkten nicht adäquat.
• Zudem waren die zu den häufigen unerwünschten Ereignissen vorgelegten Ergebnisse unvollständig.
• Dabei ist auch zu berücksichtigen, dass zu den Nebenwirkungen nur Auswertungen zur Gesamtpopulation vorgelegt wurden, nicht jedoch zur relevanten Teilpopulation.
• Auch die mit der schriftlichen Stellungnahme nachgereichten Auswertungen waren aufgrund der unzureichenden Aufarbeitung nicht geeignet, eine sachgerechte Bewertung des Zusatznutzens zu ermöglichen.
• Mortalität
  • Es wurden für die Teilpopulation nur Daten für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität, nicht jedoch für die Kategorie Nebenwirkungen vorgelegt.
• Morbidität
  • Es wurden für die Teilpopulation nur Daten für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität, nicht jedoch für die Kategorie Nebenwirkungen vorgelegt.
  • Die vorgelegten Auswertungen zu patientenberichteten Endpunkten der Kategorie Morbidität und Lebensqualität basieren auf dem Interimsdatenschnitt vom 09.05.2013.
  • Diesbezüglich erfolgt keine adäquate Begründung des pharmazeutischen Unternehmers.
  • Dabei ist davon auszugehen, dass zum finalen Datenschnitt in relevantem Ausmaß Daten zu patientenberichteten Endpunkten dazugekommen sind.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Es wurden für die Teilpopulation nur Daten für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität, nicht jedoch für die Kategorie Nebenwirkungen vorgelegt.
  • Die vorgelegten Auswertungen zu patientenberichteten Endpunkten der Kategorie Morbidität und Lebensqualität basieren auf dem Interimsdatenschnitt vom 09.05.2013.
  • Die Auswertungen des EORTC QLQ-C30 nicht adäquat.
  • Obwohl ein längerfristiges Follow-up erfolgte, wurden Daten im Follow-up nur zu Monat 3 vorgelegt, welcher für keine Auswertung präspezifiziert war.
  • Aufgrund fehlender Angaben zu endpunktspezifischen Beobachtungsdauern kann ferner nicht abgeschätzt werden, ob die Auswertungen der Responderanalysen über das Relative Risiko adäquat sind.
  • Die Auswertung der kontinuierlichen Daten zum EORTC QLQ-C30 ist ebenfalls mit Unsicherheiten verbunden.
• Nebenwirkungen
  • Es wurden für die Teilpopulation nur Daten für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität, nicht jedoch für die Kategorie Nebenwirkungen vorgelegt.
  • Zudem sind die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten zu unerwünschten Ereignissen unvollständig.
  • Gemäß Anlage II zum 5. Kapitel der Verfahrensordnung sind unabhängig vom Schweregrad alle Ereignisse zu berichten, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten und bei ≥ 1 % der Patientinnen und Patienten in einem Studienarm aufgetreten sind.
  • Dem ist der pharmazeutische Unternehmer nicht nachgekommen und hat lediglich eine Teilmenge der unerwünschten Ereignisse dargestellt.
  • Dargestellt wurden nur unerwünschte Ereignisse unabhängig vom Schweregrad, die bei ≥ 10 % der Patientinnen und Patienten in einem Studienarm aufgetreten sind.
  • Für schwere UEs und SUEs legt der pU jeweils Auswertungen zum Schwellenwert ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in einem Studienarm vor.
  • Weiterhin fehlen in der Kategorie Nebenwirkungen Daten zur Teilpopulation der nicht für eine vollständige Dosis von Fludarabin infrage kommenden Patientinnen und Patienten.
  • Es liegen ausschließlich Daten zur Gesamtpopulation vor, von welcher nur 75 % die relevante Teilpopulation darstellen.
  • Seitens des pharmazeutischen Unternehmers erfolgte keine plausible Begründung, inwiefern die Ergebnisse der Gesamtpopulation auf die Teilpopulation übertragbar sind.
  • Auch zu den unerwünschten Ereignissen wurden nur Auswertungen unter Verwendung des relativen Risikos vorgelegt, für deren Abschätzung die endpunktspezifischen Beobachtungsdauern benötigt werden.
  • Diese fehlen jedoch.