Obinutuzumab (1) – Gazyvaro®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie CLL11 handelt es sich um eine randomisierte, dreiarmige, offene Phase-III-Studie im Parallelgruppendesign, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Obinutuzumab bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie untersucht.

erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind

• Mortalität
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde definiert als Zeit (in Monaten) zwischen dem Tag der Randomisierung und dem Tod (unabhängig von der Todesursache).
  • Das Gesamtüberleben in Intervention- und Kontrollgruppe war zum Zeitpunkt der Stufe-2-Analyse (GClb versus RClb) nicht signifikant unterschiedlich (HR = 0,66; 95 % KI [0,41; 1,06]; p = 0,085).
  • Eine mediane Überlebenszeit konnte aufgrund der geringen Anzahl von Todesfällen weder im GClb-Arm noch im RClb-Arm bestimmt werden.
  • Die wissenschaftliche Datengrundlage lässt daher eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Obinutuzumab unter dem Gesichtspunkt der Mortalität nicht zu.
  • Die Daten zum Gesamtüberleben sind aufgrund der im Vergleich zur bestehenden Lebenserwartung kurzen Studienlaufzeit als unreif anzusehen.
  • Aufgrund des hohen Lebensalters der betreffenden Patientenpopulation und den damit einhergehenden nicht krankheitsbedingten, konkurrierenden Todesursachen sowie bestehender Behandlungsoptionen bei erneuter Therapiebedürftigkeit ist eine Signifikanz dieses Endpunktes auch bei zukünftigen Datenschnitten wenig wahrscheinlich.
• Morbidität
  • In der Zulassungsstudie CLL11 wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) von zwei verschiedenen Instanzen bestimmt: durch den Prüfarzt und durch ein unabhängiges verblindetes Expertengremium (IRC).
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens wurde vom pharmazeutischen Unternehmer das IRC-bestimmte progressionsfreie Überleben als das objektivere Maß herangezogen, da von einem geringeren Verzerrungspotenzial ausgegangen wird.
  • Der sekundäre Endpunkt IRC-bestimmtes PFS ist definiert als die Zeit (in Monaten) von der Randomisierung bis zum Eintreten eines PFS-Ereignisses.
  • PFS-Ereignisse sind das Fortschreiten der Erkrankung (Nachweis einer Progression oder eines Rezidivs) gemäß IWCLL-Kriterien oder Tod (unabhängig von der Todesursache), je nachdem welches Ereignis früher eintrat.
  • Zum Zeitpunkt der Stufe-2-Analyse betrug das mediane IRC-bestimmte PFS 26,7 Monate unter GClb versus 14,9 Monate im unter RClb (HR = 0,42; 95 % KI [0,33; 0,54]; p < 0,001), was einem Unterschied von 11,8 Monaten entspricht.
  • Bei dem Endpunkt IRC-bestimmtes PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben.
  • Unter Berücksichtigung der genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes IRC-bestimmtes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Der Endpunkt Dauer der Abwesenheit aller B-Symptome ist nur für Patienten definiert, die bei Einschluss in die Studie mindestens ein B-Symptom aufzeigten.
  • Da die Vergleichbarkeit der Gruppen durch dieses Vorgehen nicht mehr gegeben ist, muss von einem hohen Verzerrungspotential für diesen Endpunkt ausgegangen werden.
  • Ob unter der Therapie mit GClb oder RClb B-Symptome erstmalig auftraten, ist ebenfalls nicht bekannt.
  • Eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ist daher für diesen Endpunkt, auch unter Berücksichtigung des Stellungnahmeverfahrens, nicht möglich.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die Erfassung der Lebensqualität und Symptomatik kam in der CLL11-Studie der Fragebogen EORTC-QLQ-C30 zum Einsatz.
  • In Bezug auf den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich kein Vorteil von Obinutuzumab gegenüber Rituximab jeweils in Kombination mit Chlorambucil.
  • Weder für die Gesamtlebensqualität noch für die funktionalen Einzelskalen oder die Symptomskalen des EORTC-QLQ-C30 konnten statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden.
• Nebenwirkungen
  • Die Gesamtraten an unerwünschten Ereignissen CTCAE-Grad ≥ 3 waren unter GClb im Vergleich zu RClb statistisch signifikant erhöht (69,9 % versus 55,1 %; RR: 1,27; 95% KI [1,12; 1,43]).
  • Keine signifikanten Unterschiede zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe ergaben sich für die Endpunkte unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse CTCAE-Grad 5 und Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen.
  • Unter Obinutuzumab traten Neutropenien statistisch signifikant häufiger auf als unter Rituximab (42,0% versus 33,0 %; RR: 1,27; 95% KI [1,04; 1,55]).
  • Der Anteil von Patienten mit Thrombozytopenien war unter GClb statistisch signifikant höher als unter RClb (15,8 % versus 6,9 %; RR: 2,30; 95% KI [1,43; 3,69]).
  • In den meisten Fällen lagen bei Patienten mit Thrombozytopenien Risikofaktoren wie eine medikamentöse Antikoagulation oder Blutungsereignisse in der Vorgeschichte vor.
  • Ein klarer Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Thrombozytopenie und hämorrhagischen Ereignissen konnte nicht festgestellt werden.
  • Unter Obinutuzumab traten infusionsbedingte Reaktionen (IRR) statistisch signifikant häufiger auf als unter Rituximab (65,8 % versus 37,7 %; RR: 1,74; 95% KI [1,49; 2,05]).
  • Während bei der ersten Gabe 65 % der Patienten unter Obinutuzumab eine IRR erfuhren, lag die Häufigkeit bei der zweiten Gabe bei 3 % und bei weiteren Gaben bei nur noch 1 %.
  • Ein Tumorlyse-Syndrom trat im Rituximab-Arm nicht auf. Unter Obinutuzumab erlitten 14 Patienten (4,2 %) ein Tumorlyse-Syndrom.
  • Hinsichtlich der Bewertung des Endpunkts Nebenwirkungen deutet sich zwar ein größeres Schadenspotential von Obinutuzumab im Vergleich zu Rituximab an, allerdings bestehen aufgrund zahlreicher Protokolländerungen, die durch eine Intensivierung der Prämedikation Nebenwirkungen reduzieren sollten, Unsicherheiten hinsichtlich der Interpretation dieses Endpunktes.
  • In der Gesamtschau kann in der vorliegenden Fallkonstellation hinsichtlich der Nebenwirkungen keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes eines Behandlungseffektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens von Obinutuzumab in eine der Kategorien „gering“, „beträchtlich“ oder „erheblich“ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.