Obinutuzumab (3) – Gazyvaro®

• Klinische Studien
  • Die Studie GALLIUM ist eine offene, randomisierte, kontrollierte und multizentrische Phase-III-Studie bei Patienten mit indolentem Non Hodgkin Lymphom (nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem Follikulärem Lymphom und Marginalzonen-Lymphom) zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktionstherapie mit Obinutuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie verglichen mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von einer Obinutuzumab- oder Rituximab-Erhaltungstherapie bei Patienten mit einem Therapieansprechen.

a) Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem follikulärem Lymphom

• Der G-BA stuft das Ausmaß des allein aus rechtlicher Sicht nach § 35a Absatz 1 Satz 11 Halbs. 1 SGB V zu unterstellenden Zusatznutzens von Obinutuzumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 Halbs. 1 SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies derzeit nicht zulässt.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Zum DCO 10.09.2016 traten 95 Todesfälle auf (G-Chemo-Arm 43/601 Patienten (7,2 %); R-Chemo-Arm: 52/601 (8,7 %); HR: 0,82; 95 %-KI: [0,54;1,22]; p=0,32).
  • Zwischen den Behandlungsarmen konnte kein statistisch signifikanter Unterschied gezeigt werden.
  • Das mediane Überleben ist in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht worden.
  • Bis zu diesem Zeitpunkt sind weniger als 20 % der Patienten über 4 Jahre lang hinsichtlich des Überlebens beobachtet worden, weshalb die Daten als unreif betrachtet werden und vorsichtig zu interpretieren sind.
  • Außerdem gehen die Ergebnisse aus einer ungeplanten Interimsanalyse hervor.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • PFS wurde sowohl durch den Prüfarzt (INV) als auch durch ein unabhängiges Bewertungskomitee (IRC) bewertet.
  • In der Analyse des PFS durch den Prüfarzt wurde weder im Interventionsarm noch im Kontrollarm das mediane progressionsfreie Überleben erreicht. Der Effekt nahm zum 2. Datenschnitt am 10.09.2016 leicht ab und lag bei einer HR: 0,68 (95 %-KI: [0,54; 0,87]; p= 0,0016).
  • Bewertet durch das IRC wurde zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse im Kontrollarm ein medianes PFS von 51,2 Monaten erreicht; im Interventionsarm wurde das mediane PFS zu keinem Zeitpunkt erreicht. Zum Datenschnitt am 10.09.2016 lag der Effekt zugunsten der Intervention bei einer HR von 0,72 (95 %-KI: [0,56; 0,93]; p=0,0016).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt von Mortalität und partiellem Ansprechen (PR) oder vollständigem Ansprechen (CR). Für die Operationalisierung einer Progression (bei PR) bzw. eines Rezidivs (nach CR) werden fast ausschließlich morphologische bildgebende Merkmale des Tumorausmaßes bzw. – wachstums berücksichtigt. Die vom Patienten wahrnehmbaren Symptome werden dabei aber nicht beachtet.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der GALLIUM-Studie mit dem Krebsspezifischen Fragebogen FACT-G sowie dem Lymphom-spezifischen Fragebogen FACT-LymS erhoben.
  • Die Rücklaufquoten waren moderat und lagen im G-Chemo-Arm bis zum Ende der Erhaltungstherapie bei ca. 70 %. Im R-Chemo-Arm sank die Quote unter 70 %, war aber in der Erhaltungsphase annähernd stabil bei 62 %.
  • Im Verlauf von Studienbeginn bis Monat 12 der Erhaltungsphase stieg der Mittelwert des FACT-G in beiden Studienarmen um ca. 4 Punkte. Ein Unterschied zwischen den Vergleichsarmen wurde nicht beobachtet.
  • In der Auswertung des FACT-LymS zeigte sich ebenfalls in beiden Studienarmen ein Anstieg der Mittelwerte um 5 bzw. 5,4. Lediglich zu Zyklus 3 bildete sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Vergleichsarmen ab, der sich aber nicht konstant über die anderen Erhebungszeitpunkte erstreckte.
  • Mit Ausnahme der Verbesserung des FACT-LymS um ≥ 5 Punkte zu Monat 12 der Erhaltungsphase zeigen Responderanalysen für beide Messinstrumente keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • Zur Bewertung der Sicherheit werden die Ergebnisse aus dem Datenschnitt 10.09.2016 herangezogen.
  • Ein unerwünschtes Ereignis (UE) trat bei 99,7 % der Patienten unter der Intervention und bei 98 % der Patienten unter der Kontrollbehandlung auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere UE NCI-CTCAE-Grad ≥ 3 ereigneten sich statistisch signifikant häufiger unter G-Chemo als unter R-Chemo.
  • Bezüglich UE von besonderem Interesse zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen G-Chemo und R-Chemo zum Nachteil der Intervention für das Auftreten von Infektionen, Thrombozytopenie und kardialen Ereignissen.
  • Zusammenfassend lässt sich aus den Endpunkten zu unerwünschten Ereignissen ein Nachteil für das zu bewertende Arzneimittel hinsichtlich der Nebenwirkungen ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigen die Ergebnisse keine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Interventionsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe der GALLIUM-Studie.
  • Allerdings gehen die vorliegenden Überlebensdaten aus einer ungeplanten Interimsanalyse hervor, sind als unreif zu betrachten und daher mit Vorsicht zu interpretieren.
  • Bezüglich der Effekte der Behandlungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe.
  • Die Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen zeigt einen Nachteil für das zu bewertende Arzneimittel. Die Nachteile zuungunsten der Intervention mit G-Chemo überwiegen bei Betrachtung der schweren UE des NCI-CTCAE-Grades ≥ 3, der SUE und der UE von besonderem Interesse.
  • Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie, auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.