Obinutuzumab (2) – Gazyvaro®

• Klinische Studien
  • Die Studie GADOLIN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene, multizentrische Studie zum Vergleich von Obinutuzumab in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie, gegenüber einer Bendamustin-Monotherapie ohne Erhaltungstherapie in der Behandlung von Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom.

a) Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden

• Mortalität
  • Für die Behandlung mit Obinutuzumab + Bendamustin, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie, zeigt sich in der Studie GADOLIN gegenüber der Bendamustin-Monotherapie ohne Erhaltungstherapie eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben (Hazard Ratio: 0,62 [0,39; 0,98], p = 0,0379).
  • Der Median des Gesamtüberlebens wurde in beiden Behandlungsgruppen noch nicht erreicht.
  • Zum Zeitpunkt der vorliegenden Zwischenanalyse (Datenschnitt vom 01.05.2015) ist die Anzahl der Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen gering, auch in Relation zu der Datenlage, auf der die finale Analyse des Gesamtüberlebens geplant ist.
  • Vor dem Hintergrund eines langjährigen Verlaufs der Erkrankung ergibt sich hieraus eine Unsicherheit, die es bei der Interpretation der Daten, neben dem vorliegenden statistisch signifikanten Ergebnis, berücksichtigt wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Für die Behandlung mit Obinutuzumab + Bendamustin, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie, zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS: 29,2 vs. 13,8 Monate, Hazard Ratio: 0,47 [0,34; 0,64], p < 0,0001.
  • Der Endpunkt PFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Nachweis einer Progression oder eines Rezidivs gemäß NHL-Responsekriterien) oder Tod, unabhängig von der Todesursache, je nachdem welches Ereignis früher eintrat.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der GADOLIN-Studie mit dem Krebs-spezifischen Fragebogen FACT-G sowie dem Lymphom-spezifischen Fragebogen FACT-LymS erhoben.
  • Auf Basis der vom pharmazeutischen Unternehmer in seiner Stellungnahme nachgereichten Daten zeigen die Responderanalysen für beide Messinstrumente keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, weder bei der Verbesserung der Lebensqualität noch bei der Verschlechterung der Lebensqualität.
  • Neben der limitierten Aussagekraft auf Basis der Ergebnisse von nur 2 Erhebungszeitpunkten ist zusätzlich das mit diesem Endpunkt verbundene hohe Verzerrungspotential bei der Interpretation der Ergebnisse zu berücksichtigen.
• Nebenwirkungen
  • Die Studie GADOLIN umfasst zwei Behandlungsphasen: Induktions- und Erhaltungstherapie.
  • Da sich die Therapieregime in der Induktions- gegenüber der Erhaltungstherapie deutlich unterscheiden (Interventions-Arm) und zudem im Komparator-Arm der Studie keine Erhaltungstherapie durchgeführt wurde, ist eine separate Betrachtung der Nebenwirkungen für die jeweilige Behandlungsphase sinnvoll.
  • Jedoch liegen nur für einen Teil der Patienten im Komparator-Arm für die Phase der Erhaltungstherapie (d.h. nach der Induktionstherapie ‒ eine Erhaltungstherapie wurde im Komparator-Arm nicht durchgeführt) vollständige Daten vor, da erst mit einer nachträglichen Änderung des Studienprotokolls eine Angleichung der Beobachtungszeiten von unerwünschten Ereignissen zwischen den Studienarmen erfolgte.
  • Somit sind nur die Ergebnisse für die Zeit der Induktionstherapie für einen validen Vergleich geeignet.
  • Nahezu jeder Patient in der Studie hat mindesten ein unerwünschtes Ereignis erfahren, sowohl unter der Behandlung mit Obinutuzumab + Bendamustin als auch unter der Monotherapie mit Bendamustin.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten in beiden Behandlungsgruppen ohne einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen auf.
  • Von unerwünschten Ereignissen, die als „schwere unerwünschte Ereignisse“ eingestuft wurden (CTCAE Grad ≥ 3), war der überwiegende Anteil der Patienten in beiden Behandlungsgruppen betroffen, jedoch ohne statistisch signifikantem Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Auch hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, sowie der unerwünschten Ereignisse, die zum Tod führten, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Hinsichtlich der unerwünschten Ereignissen, die, unabhängig vom Schweregrad, als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse eingestuft werden, traten unter Obinutuzumab + Bendamustin statistisch signifikant häufiger schwerwiegende Neutropenie auf; unter der Bendamustin-Monotherapie traten statistisch signifikant häufiger Thrombozytopenien auf.
  • Zusammenfassend lässt sich aus den Endpunkten zu unerwünschten Ereignissen weder ein Vorteil noch ein Nachteil für das zu bewertende Arzneimittel hinsichtlich der Nebenwirkungen ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Obinutuzumab in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie, liegen aus der Studie GADOLIN gegenüber einer Bendamustin-Monotherapie ohne Erhaltungstherapie, Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigen die Ergebnisse eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Interventionsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe der Studie.
  • Die Daten aus der vorliegenden Zwischenanalyse der Studie basieren allerdings auf einer bis dato geringen Anzahl an Ereignissen. Vor dem Hintergrund eines langjährigen Verlaufs der Erkrankung ergibt sich hieraus eine Unsicherheit in der Interpretation der Daten, weshalb ein Zusatznutzen festgestellt wird, dessen Ausmaß derzeit nicht quantifizierbar ist.
  • Aus der Erhebung des Gesundheitszustandes (VAS des EQ-5D) liegen für eine einzelne Operationalisierung des Endpunktes vorteilhafte Ergebnisse mit limitierter Aussagekraft für die Interventionsgruppe vor.
  • Hinsichtlich der Effekte der Behandlungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität weisen die vorliegenden Ergebnisse eine nur limitierte Aussagekraft auf. Diese zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe der GADOLIN-Studie.
  • Die Gesamtschau der Nebenwirkungen zeigt weder ein Vorteil noch ein Nachteil für das zu bewertende Arzneimittel auf.
  • Hierbei können aus den Daten nur für die Phase der Induktionstherapie, jedoch nicht für die Phase der Erhaltungstherapie valide Aussagen für die vergleichende Bewertung abgeleitet werden.