Nintedanib (Ofev, 4) – Ofev®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie INBUILD handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie.
  • In der Studie INBUILD wurden insgesamt 663 Patienten im Verhältnis 1:1 auf den Interventionsarm (Nintedanib + Best-Supportive-Care (BSC); N=332) oder den Vergleichsarm (Placebo + BSC; N=331) randomisiert.

Erwachsene Patienten mit anderen chronischen progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) [ausgenommen idiopathische Lungenfibrose (IPF) und interstitielle Lungenerkrankung mit systemischer Sklerose (SSc-ILD)]

• Im Ergebnis stellt der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung für erwachsene Patienten mit chronischer PF-ILD, für die Behandlung mit Nintedanib einen geringen Zusatznutzen fest.
• In der Gesamtschau resultiert bezüglich der Aussagesicherheit ein Hinweis für einen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich in der Studie INBUILD kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von Nintedanib + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - Jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC)
  • Der Endpunkt jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) wurde in der Studie INBUILD als primärer Endpunkt zu Woche 52 erhoben.
  • Für den Endpunkt jährliche FVC-Abnahme [ml] zeigte sich in der Studie INBUILD ein statistisch signifikanter Vorteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Bei der FVC handelt es sich um ein Surrogat. Die vom pharmazeutischen Unternehmer zur Surrogatvalidierung für den patientenrelevanten Endpunkt Mortalität vorgelegten Daten sind aufgrund von Mängeln bei der Informationsbeschaffung und aufgrund von methodischen Mängeln nicht ausreichend, um auf Basis der FVC einen Zusatznutzen für den Endpunkt Mortalität abzuleiten.
  • Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt wegen der nicht ausreichenden Validierung lediglich ergänzend.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität der erwachsenen Patienten mit einer chronischen PF-ILD wurde in der Studie INBUILD mit Hilfe der Instrumente Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) und Pulmonary Fibrosis Impact on Quality of Life Scale (PF-IQOLS) erfasst.
  • Der L-PF-Fragebogen leitet sich aus den für L-IPF ab, welcher für Patienten mit IPF entwickelt wurde und wiederum eine Weiterentwicklung des Fragebogens A Tool to Assess Quality of Life in IPF (ATAQ-IPF) darstellt.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Auswertungen basieren auf der 44 Items umfassenden Version 1.0 des Fragebogens L-PF. Dieser Fragebogen wird als nicht ausreichend validiert angesehen.
  • Zudem liegen die seitens des pharmazeutischen Unternehmers im Stellungnahmeverfahren vorgelegten Auswertungen zu den verschiedenen Responsekriterien unvollständig vor. Zur Responseschwelle 15 % der Skalenspannweite fehlen Auswertungen zum Score Fatigue als Subscore des Symptomatik-Moduls. Insgesamt sind die Auswertungen zum L-PF daher für die vorliegende Bewertung nicht verwertbar.
  • In der Kategorie Lebensqualität wurden keine verwertbaren Daten vorgelegt.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) zeigte sich in der Studie INBUILD kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Nintedanib + BSC und Placebo + BSC.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs wurde in der Studie INBUILD ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber von Placebo + BSC festgestellt, der maßgeblich durch Diarrhöen bedingt wurde.
  • Bei den spezifischen UEs wurde in der Studie INBUILD für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Systemorganklasse (SOC)) ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt. Dieser Effekt wird maßgeblich durch den in dieser SOC enthaltenen PT (Preferred Term) Diarrhö bedingt, für den ebenfalls ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt wurde.
  • Zudem zeigte sich ein statistisch signifikanter Nachteil für den in der SOC Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen enthaltenen PT Appetit vermindert. Für den Endpunkt Appetit vermindert zeigte sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter. Für Patienten ≥ 65 lag kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Für Patienten < 65 ergab sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib gegenüber BSC.
  • Für den Endpunkt Leber- und Gallenerkrankungen (SOC) wurde in der Studie INBUILD ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt.
  • Die UEs im SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sowie im PT Appetit vermindert waren jeweils zum überwiegenden Teil nicht schwerwiegend. Die UEs im PT Diarrhö (CTCAE ≥ 3) und im SOC Leber- und Gallenerkrankungen werden hingegen als schwerwiegende Nebenwirkungen eingestuft.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich insgesamt negative Effekte für Nintedanib gegenüber BSC.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Nintedanib zur Behandlung erwachsener Patienten mit anderen chronischen progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (PF-ILDs), wurde die randomisierte, kontrollierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie INBUILD vorgelegt. Aus der Studie INBUILD ergeben sich Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu Nebenwirkungen.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich in der Studie INBUILD kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Morbidität wurde für den kombinierten Endpunkt akute Exazerbation oder Tod ein statistisch signifikanter Vorteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt.
  • Für den Endpunkt Symptomatik, erhoben mittels K-BILD-Gesamtscore, zeigte sich in der Studie INBUILD kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt EQ-5D VAS zur Erfassung des Gesundheitszustands zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Lebensqualität wurden keine verwertbaren Daten vorgelegt.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigte sich für den Endpunkt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) in der Studie INBUILD kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Nintedanib + BSC und Placebo + BSC.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs wurde in der Studie INBUILD ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber von Placebo + BSC festgestellt, der maßgeblich durch Diarrhöen bedingt wurde.
  • Im Detail zeigten sich negative Effekte von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC bei den spezifischen UEs.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich insgesamt negative Effekte für Nintedanib gegenüber BSC.
  • Unter Abwägung der vorliegenden Daten kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass ein geringer Zusatznutzen von Nintedanib gegenüber BSC für die Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer PF-ILD vorliegt.