Nintedanib (Ofev, 1) – Ofev®

• Klinische Studien
  • Bei den INPULSIS-Studien handelt es sich um zwei designgleiche, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose über einen Zeitraum von 52 Wochen.

a) Erwachsene Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF)

• Für erwachsene Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) liegt für Nintedanib ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Nintedanib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Mortalität
  • Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache und Zeit bis zum respiratorischen Tod
  • Der Anteil der Patienten, die innerhalb des Beobachtungszeitraums von 52 Wochen in den jeweiligen Studienarmen verstorben sind, unterscheidet sich nicht statistisch signifikant in den Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2.
  • Insgesamt 5,5% der Patienten im Nintedanib-Arm und 7,8% der Patienten im Placeboarm verstarben während der Studie (Hazard Ratio (HR): 0,70; 95%-Konfidenzintervall (KI): [0,43; 1,12]; p = 0,13), wobei 3,8%, beziehungsweise 5,0% der Patienten aufgrund eines respiratorischen Ereignisses verstarben (HR: 0,74; 95%-KI: [0,41; 1,33]; p = 0,31).
  • In den INPULSIS-Studien konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollarmen für den Endpunkt Mortalität ermittelt werden.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten (adjudizierten) akuten Exazerbation
  • Die Zeit bis zur ersten akuten Exazerbation war definiert als Zeit zwischen Randomisierung und dem Auftreten einer erheblichen akuten Verschlechterung der klinischen Situation des Patienten, hervorgerufen durch die zugrundeliegende IPF.
  • Hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen innerhalb von 52 Wochen eine akute Exazerbation aufgetreten ist, zeigten sich statistisch signifikante Vorteile von Nintedanib gegenüber Placebo für die INPULSIS-2 Studie (HR: 0,38; 95%-KI: [0,19; 0,77]; p = 0,005; adjudiziert: HR: 0,20; 95%-KI: [0,07; 0,56]; p = 0,002), nicht jedoch für die INPULSIS-1 Studie (HR: 1,15; 95%-KI: [0,54; 2,42]; p = 0,6728; adjudiziert: HR: 0,55; 95%-KI: [0,20; 1,54]; p = 0,2551).
  • Bei der gepoolten Auswertung der Ereignisse in beiden Studien liegt ein Vorteil bei den durch das IAC bestätigten oder vermuteten adjudizierten Exazerbationen vor (HR: 0,33; 95%-KI: [0,12; 0,90]; p = 0,0299).
  • Für den Endpunkt adjudizierte akute Exazerbationen ist die Aussagesicherheit allerdings eingeschränkt, da ein hohes Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene vorliegt.
  • Trotz der Heterogenität der Effekte in den beiden designgleichen Studien INPULSIS-1 und -2 geht der G-BA davon aus, dass hinsichtlich der akuten Exazerbationen der IPF ein Zusatznutzen von Nintedanib vorliegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Lebensqualität (St. George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ))
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in den INPULSIS-Studien mittels des für chronische Lungenerkrankungen validierten Fragebogens St. George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) erhoben.
  • Nach 52 Wochen zeigte ein statistisch signifikant geringerer Anteil an Patienten in der INPULSIS-2 Studie unter Therapie mit Nintedanib eine Verschlechterung um mindestens 4 Punkte als unter Placebo (Risk Ratio (RR): 1,49; 95%-KI: [1,05; 2,11]; p = 0,0218).
  • Die Veränderung der Mittelwertdifferenz (MWD) war ebenfalls statistisch signifikant (MWD: -2,69; 95%-KI: [-4,95; -0,43]; p = 0,0197). In der INPULSIS-1 Studie lag jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Die Ergebnisse zur IPF-spezifischen Version des SGRQ sind aufgrund der unklaren Validität der aus den Daten des SGRQs mittels einer Transformationsgleichung errechneten Daten nicht zur Bestimmung des Zusatznutzens geeignet.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Nintedanib stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber.
  • In der INPULSIS-1 Studie (RR: 1,09; 95%-KI: [1,03; 1,15]; p < 0,001) und bei der gepoolten Darstellung der Ergebnisse beider Studien (RR: 1,06; 95%-KI: [1,03; 1,11]; p = 0,001) lag ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nintedanib hinsichtlich der Gesamtrate an unerwünschten Ereignissen vor.
  • Ebenso musste in der INPULSIS-1 Studie ein statistisch signifikant größerer Anteil der Patienten im Interventionsarm die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen (RR: 1,95; 95%-KI: [1,24; 3,06]; p = 0,002).
  • Zu den weiteren Gesamtraten (u. a. unerwünschte Ereignisse CTCAE-Grad ≥ 3, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) lagen entweder keine verwertbaren Daten vor, oder es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied ermittelt.
  • Als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse wurden im Studienprotokoll a priori die gastrointestinale Nebenwirkungen Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust definiert.
  • Mit Ausnahme der Appetitlosigkeit (RR: 1,23; 95%-KI: [0,66; 2,29]; p = 0,521) und des Gewichtsverlusts (RR: 1,27; 95%-KI: [0,67; 2,42]; p = 0,467) in der INPULSIS-1 Studie traten die unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse studienübergreifend und in der gepoolten Auswertung statistisch signifikant häufiger unter Behandlung mit Nintedanib auf.
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend eingestuft.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, der Morbidität und Lebensqualität und der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Nintedanib jedoch keine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Verlängerung der Lebensdauer, keine für die Patientinnen und Patienten spürbare Linderung der Erkrankung und keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als beträchtlicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.
  • Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von Symptomen der Erkrankung hinsichtlich der Zeit bis zur ersten adjudizierten Exazerbation, unterstützt durch positive Ergebnisse hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erreicht wird.