Nintedanib (Ofev, 2) – Ofev®

• Klinische Studien
  • Die Studie 1199.187 ist eine randomisierte (Verhältnis 1:1) kontrollierte, doppelt verblindete Phase-IIIb-Studie zum Vergleich von Nintedanib vs. Placebo.

Erwachsene Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose

• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben (Zeit bis zum Tod unabhängig von der Ursache) zeigte sich in der Metaanalyse der 4 Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, 1199.187 und TOMORROW kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Nintedanib + BSC und Placebo + BSC.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von Nintedanib + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - Jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC)
  • Für den Endpunkt jährliche FVC-Abnahme [ml] zeigte sich in der Metaanalyse der Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2 und 1199.187 ein statistisch signifikanter Vorteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC (MWD [95%-KI]: 112,42 [79,06; 145,77]; p<0,0001).
  • Bei der FVC handelt es sich um ein Surrogat. Die vom pharmazeutischen Unternehmer zur Surrogatvalidierung für den patientenrelevanten Endpunkt Mortalität vorgelegten Daten sind aufgrund von Mängeln bei der Informationsbeschaffung und aufgrund von methodischen Mängeln nicht ausreichend, um auf Basis der FVC einen Zusatznutzen für den Endpunkt Mortalität abzuleiten.
  • Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt wegen der nicht ausreichenden Validierung lediglich ergänzend.
• Lebensqualität - St. George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, TOMORROW und 1199.187 mittels des SGRQ als Änderung zu Studienende erhoben.
  • In der Dossierbewertung des IQWiG wurden die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Responderanalysen nicht herangezogen, da das für diese Analyse verwendete Responsekriterium ‒ die MID ‒ als nicht hinreichend validiert bewertet wird.
  • Für den Endpunkt SGRQ konnte jeweils in den Studien INPULSIS-2 (MD [95%-KI]: -2,69 [-4,95; -0,43]; p=0,020) und TOMORROW (MD [95%-KI]: -6,12 [-10,57; -1,67]; p=0,007) ein statistisch signifikanter Vorteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC gezeigt werden.
  • Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g liegt dabei jeweils nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2, sodass die klinische Relevanz dieser Effekte nicht einschätzbar ist.
  • In den Studien INPULSIS-1 und 1199.187 konnte jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden.
  • Für den Endpunkt SGRQ zeigte sich in den Studien INPULSIS-2 (RR [95%-KI]: 1,49 [1,05; 2,11]; p=0,022) und TOMORROW (RR [95%-KI]: 1,81 [1,01; 3,23]; p=0,048) in der Responderanalyse ein statistisch signifikanter Vorteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Die Effektschätzung der Studien INPULSIS-1 und 1199.187 zeigt hingegen in Richtung eines Nachteils von Nintedanib.
  • Zusammenfassend ergibt sich für den Endpunkt SGRQ in der Verringerung um ≥ 4 Punkte weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Nintedanib.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) zeigte sich in der Metaanalyse der Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, TOMORROW und 1199.187 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Nintedanib + BSC und Placebo + BSC.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs wurde in der Metaanalyse der Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, TOMORROW und 1199.187 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gezeigt.
  • Bei den spezifischen UEs wurde für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Systemorganklasse (SOC)) in der Metaanalyse der Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, TOMORROW und 1199.187 ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt (RR [95%-KI]: 1,92 [1,48; 2,49]; p=0,004).
  • Dieser Effekt wird maßgeblich durch die in dieser SOC enthaltenen PTs (Preferred Terms) Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Oberbauch bedingt, für die ebenfalls jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt wurde.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Nintedanib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose, wurden insgesamt vier RCTs herangezogen (Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, 1199.187, TOMORROW).
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben (Zeit bis zum Tod unabhängig von der Ursache) zeigte sich in der Metaanalyse der 4 Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, 1199.187 und TOMORROW kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Nintedanib + BSC und Placebo + BSC.
  • In der Kategorie Morbidität wurde in den jeweils durchgeführten Metaanalysen des Vergleichs von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC für die Endpunkte „Zeit bis zur 1. adjudizierten akuten Exazerbation“ und „Veränderung des respiratorischen Zustandes (PGI-C (Responderanalyse))“ ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil gezeigt.
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) zeigte sich in der Metaanalyse ein Vorteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC, wobei die klinische Relevanz dieser statistisch signifikanten Verbesserung nicht einschätzbar ist.
  • Für die Endpunkte Notwendigkeit der Versorgung mit Sauerstoff, 6MWT, Husten (CASA-Q) sowie Dyspnoe (SOBQ) konnte jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden.
  • In der Kategorie Lebensqualität ergibt sich für den Endpunkt SGRQ sowohl bei Betrachtung der Mittelwertdifferenzen als auch bei Betrachtung der SGRQ-Responder (Verringerung um ≥ 4 Punkte) insgesamt kein Vor- oder Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen wurde bei den spezifischen UEs für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC) in der Metaanalyse der Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, TOMORROW und 1199.187 ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt.
  • Der Vorteil in der Kategorie Morbidität im Endpunkt adjudizierte akute Exazerbation wird als beträchtlich eingestuft und zusätzlich durch den klinisch relevanten Vorteil im Endpunkt „Veränderung des respiratorischen Zustandes (PGI-C)“ der Kategorie Morbidität gestützt.
  • Der festgestellte Nachteil von Nintedanib in der Kategorie Nebenwirkungen im Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts führt in der Bewertung des G-BA jedoch nicht zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.