Nintedanib (Ofev, 3) – Ofev®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie SENSCIS handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelt verblindete, multinationale Phase-III-Studie. In der Studie SENSCIS wurden insgesamt 580 Patienten im Verhältnis 1:1 auf den Interventionsarm (Nintedanib + Best-Supportive-Care (BSC); N=290) oder den Vergleichsarm (Placebo + BSC; N=290) randomisiert.

Erwachsene Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung mit systemischer Sklerose (SSc-ILD)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In der Gesamtbewertung kommt der G-BA daher zu dem Ergebnis, dass ein Zusatznutzen von Nintedanib gegenüber BSC für die Behandlung erwachsener Patienten mit SSc-ILD nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich in der Studie SENSCIS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von Nintedanib + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - Jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC)
  • Für den Endpunkt jährliche FVC-Abnahme [ml] zeigte sich in der Studie SENSCIS ein statistisch signifikanter Vorteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Bei der FVC handelt es sich um ein Surrogat. Die vom pharmazeutischen Unternehmer zur Surrogatvalidierung für den patientenrelevanten Endpunkt Mortalität vorgelegten Daten sind aufgrund von Mängeln bei der Informationsbeschaffung und aufgrund von methodischen Mängeln nicht ausreichend, um auf Basis der FVC einen Zusatznutzen für den Endpunkt Mortalität abzuleiten.
  • Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt wegen der nicht ausreichenden Validierung lediglich ergänzend.
• Morbidität - Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)- Dyspnoe
  • Der FACIT-Dyspnoe Fragebogen dient der Bewertung der Schwere von Atemnot und deren funktionellen Auswirkung auf verschiedene Alltagsaktivitäten. Der Fragebogen FACIT-Dyspnoe besteht aus dem Atemnot-Score und dem Funktionseinschränkungen- Score.
  • Für den Atemnot-Score wurde in der Studie SENSCIS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.
  • Für den Funktionseinschränkungen-Score zeigte sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, sodass die klinische Relevanz des in der Mittelwertdifferenz beobachteten Effektes nicht einschätzbar ist.
• Lebensqualität - St. George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie SENSCIS mittels des SGRQ als Änderung zu Studienende erhoben. Der SGRQ beinhaltet die Domänen Symptome, Aktivität und Alltagsbelastung. Eine Reduktion des Scores bedeutet eine Verbesserung.
  • In der Dossierbewertung des IQWiG wurden die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Responderanalysen nicht herangezogen, da das für diese Analyse verwendete Responsekriterium ‒ die MID ‒ als nicht hinreichend validiert bewertet wird. Das IQWiG betrachtet für den Summenscore des SGRQ stattdessen die Mittelwertdifferenz der Änderung von Studienbeginn zu Studienende.
  • Für den Gesamtscore des SGRQ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ungeachtet der Frage, ob man in dieser Indikation Responderanalysen auf Basis eines Response-Kriteriums (Verringerung um ≥ 4 Punkte) berücksichtigen kann, zeigt sich in der Studie für den Endpunkt SGRQ kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) zeigte sich in der Studie SENSCIS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Nintedanib + BSC und Placebo + BSC.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs wurde in der Studie SENSCIS ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber von Placebo + BSC festgestellt, der maßgeblich durch Diarrhöen bedingt wurde. Mit Ausnahme der Diarrhöen liegen keine Informationen zum Schweregrad der UEs, die zum Therapieabbruch geführt haben, vor.
  • Bei den spezifischen UEs wurde in der Studie SENSCIS für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Systemorganklasse (SOC)) ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt. Dieser Effekt wird maßgeblich durch den in dieser SOC enthaltenen PT (Preferred Term) Diarrhö bedingt, für den ebenfalls ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt wurde.
  • Für die Endpunkte Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC) und Gefäßerkrankungen (SOC) wurde in der Studie SENSCIS jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt. Es ist jedoch fraglich, ob der negative Effekt im SOC Gefäßerkrankungen der Kategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder möglicherweise Symptome der Erkrankung SSc-ILD abbildet.
  • Die UEs in den SOCs Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen und Gefäßerkrankungen waren jeweils zum überwiegenden Teil nicht schwerwiegend. Die UEs im PT Diarrhö werden hingegen als schwerwiegende Nebenwirkungen (CTCAE ≥ 3) eingestuft.
  • In der Gesamtschau ergeben sich negative Effekte für Nintedanib gegenüber BSC.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau ergeben sich negative Effekte für Nintedanib gegenüber BSC in den Endpunkten VAS Darmprobleme des SHAQ und Abbruch wegen UE.
  • Aufgrund der für Nintedanib berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen ist zu vermuten, dass der beobachtete negative Effekt der Kategorie Morbidität bei der VAS Darmprobleme ebenfalls zumindest teilweise auf die Nebenwirkungen von Nintedanib und nicht allein auf Veränderungen in der krankheitsspezifischen Symptomatik zurückzuführen ist.
  • In Anbetracht der positiven Zulassungsentscheidung und unter Abwägung der vorliegenden Daten kommt der G-BA im vorliegenden Fall zu dem Schluss, dass die festgestellten Nachteile von Nintedanib + BSC gegenüber Placebo + BSC nicht zur Ableitung eines geringeren Nutzens führen. In der Gesamtbewertung kommt der G-BA daher zu dem Ergebnis, dass ein Zusatznutzen von Nintedanib gegenüber BSC für die Behandlung erwachsener Patienten mit SSc-ILD nicht belegt ist.