Mepolizumab (1) – Nucala®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung von Mepolizumab bei erwachsenen Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma zieht der pharmazeutische Unternehmer die zwei randomisierten kontrollierten Studien MENSA und SIRIUS heran.
  • In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden MENSA-Studie wurden Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma in den Interventionsarmen mit Mepolizumab bzw. im Vergleichsarm mit Placebo (jeweils zusätzlich zu einer Therapie mit ICS und LABA) behandelt.
  • Die multizentrische, randomisierte und doppelblinde Studie SIRIUS untersuchte Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, welche entweder 100 mg s.c. Mepolizumab oder Placebo s.c. (jeweils zusätzlich zu einer Therapie mit ICS, LABA sowie OCS) während einer 24-wöchigen Behandlungsdauer erhielten.

a) Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, die nicht oder nur im Rahmen von akuten Exazerbationen mit oralen Corticosteroiden behandelt werden

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Da für die Patientenpopulation a) nur die MENSA-Studie vorgelegt wurde und diese jedoch aus den beschriebenen Gründen nicht für eine Bewertung herangezogen werden kann, ist somit ein Zusatznutzen für diese Patientenpopulation nicht belegt.

b) Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, die auch über die Behandlung akuter Exazerbationen hinaus regelmäßig mit oralen Corticosteroiden behandelt werden

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung und des Addendums sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA für erwachsene Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, die auch über die Behandlung akuter Exazerbationen hinaus regelmäßig mit OCS behandelt werden, einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Mepolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie fest.
• Mortalität
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt Gesamtmortalität zeigte sich in der SIRIUS-Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, da insgesamt kein Todesfall im Interventionsarm unter Mepolizumab sowie nur ein Todesfall im Kontrollarm zu verzeichnen ist.
  • Ein Zusatznutzen für das Gesamtüberleben ist damit nicht belegt.
• Morbidität - Klinisch signifikante Exazerbationen
  • Im Rahmen der Reduktion der OCS-Dosis konnte in der SIRIUS-Studie die Jahresrate der Exazerbationen in beiden Studienarmen reduziert werden.
  • Die Gesamtraten der Exazerbationen zeigen einen statistisch signifikanten Vorteil von Mepolizumab gegenüber Placebo (RR 0,60 [95%-KI: 0,44; 0,84]; p=0,002).
• Morbidität - OCS-Reduktionen auf ≤ 5 mg/Tag
  • Für den Endpunkt „OCS-Reduktionen auf ≤ 5 mg/Tag“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Mepolizumab gegenüber Placebo (RR 1,71 [95%-KI: 1,13; 2,58]; p=0,008), wohingegen der Endpunkt „OCS-Reduktion auf 0 mg/Tag“ keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen aufwies.
  • Die Reduktion der Dosierung der oralen Glukocorticoide in der Therapie des schweren, refraktären Asthmas ist ein anerkanntes Therapieziel.
  • Der Endpunkt „OCS-Reduktion auf ≤ 5 mg/Tag“ wird daher als valider Surrogatendpunkt für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen.
• Morbidität - Episoden nächtlichen Erwachens mit Gebrauch von Notfallmedikation
  • Die Auswertung der Endpunkte „Episoden nächtlichen Erwachens mit Gebrauch von Notfallmedikation“ und „Asthma-Symptomscore“ zeigte kein statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Asthma-Symptomscore
  • Die Auswertung der Endpunkte „Episoden nächtlichen Erwachens mit Gebrauch von Notfallmedikation“ und „Asthma-Symptomscore“ zeigte kein statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) - Responder
  • In der SIRIUS-Studie zeigte sich für den Endpunkt SGRQ-Responder kein statistisch signifikanter Vorteil von Mepolizumab gegenüber Placebo.
  • Folglich ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mepolizumab im Vergleich zum Placebo.
  • Ein Zusatznutzen für die Lebensqualität ist damit nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
  • Ein Zusatznutzen bei der Vermeidung von Nebenwirkungen ist daher nicht belegt.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Mepolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie auf Basis der Studie SIRIUS für die Patientengruppe b) „Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, die auch über die Behandlung akuter Exazerbationen hinaus regelmäßig mit oralen Corticosteroiden behandelt werden“ (entsprechend GINA-Report 2016 Stufe 5) keine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Abschwächung schwerwiegender Symptome, keine moderate Verlängerung der Lebensdauer, keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen oder keine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als beträchtlicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Mepolizumab für diese Teilpopulation auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
  • Dabei wird dem Endpunkt „OCS-Reduktionen auf ≤ 5 mg/Tag“ Rechnung getragen, welcher eine statistisch signifikante Verbesserung durch Mepolizumab im Vergleich zum Kontrollarm zeigt.