Luspatercept (4) – Reblozyl®

• Klinische Studien
  • Insgesamt wurden 336 Erwachsene in einer 2:1 Randomisierung einer Behandlung mit Luspatercept + Best-Supportive-Care (BSC) (N = 224 Patienten) oder dem Kontrollarm mit Placebo + BSC (N =112 Patienten) zugeordnet.

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie, die mit einer β-Thalassämie verbunden ist

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Unter Berücksichtigung dieser Unsicherheiten wird insgesamt festgestellt, dass für Luspatercept gegenüber einer bedarfsgerechten Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung, vorzugsweise als Monotherapie, ein Zusatznutzen nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden in der Studie BELIEVE als Sicherheitsereignisse erfasst. Zum Zeitpunkt des relevanten Datenschnitts trat in beiden Behandlungsarmen jeweils ein Todesfall auf. Für das Gesamtüberleben liegt somit für die Nutzenbewertung kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
• Morbidität - Transfusionsvermeidung (Transfusionsfreiheit)
  • Eine Transfusionsfreiheit von ≥ 24 Wochen wurde bis zur Entblindung der Studie im Interventionsarm bei fünf Personen und im Kontrollarm bei keiner Person beobachtet. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Endpunkt Transfusionsfusionsvermeidung (Transfusionsfreiheit), operationalisiert als Anteil der Patientinnen und Patienten, die bis zur Entblindung der Studie über ≥ 24 Wochen keine Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats benötigten, wird als patientenrelevant bewertet und für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen.
• Morbidität - Transfusionslast
  • Allein die Reduktion der Transfusionshäufigkeit wird nicht per se als patientenrelevant erachtet, da sie keine Aussagen über eine langfristige Vermeidung von Transfusionen im Sinne einer Transfusionsunabhängigkeit erlaubt.
  • Der Endpunkt Transfusionslast wird weder als ein unmittelbar patientenrelevanter Endpunkt noch als ein validierter Surrogatendpunkt bewertet und somit in der vorliegenden Bewertung nur ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Gesamthospitalisierung
  • Der Endpunkt Gesamthospitalisierung wurde in der Studie BELIEVE als Anzahl an Erwachsenen mit Hospitalisierungen jeglicher Ursache erhoben. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Luspatercept.
• Lebensqualität - TranQoL (Transfusion-dependent quality of life questionnaire)
  • Insgesamt zeigen sich auf Basis der Responderanalysen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - SF-36v2 (Short Form-36 Health Survey version 2)
  • Es zeigen sich für die Verbesserung des PCS sowie des MCS keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Fazit zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität
  • In der Gesamtschau zeigen sich für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen mit TranQoL und SF-36v2, keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE) und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Hinsichtlich der SUE und schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) besteht jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Luspatercept im Vergleich zu Placebo.
• Nebenwirkungen - Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Bezüglich der Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE – Knochenschmerzen
  • Für den Endpunkt Knochenschmerzen (Preferred Term) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Luspatercept.
• Fazit zu den Nebenwirkungen
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Luspatercept in den Endpunkten schwerwiegende und schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie im Detail für das spezifische UE Knochenschmerzen.
• Gesamtbewertung
  • Für das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität liegen Ergebnisse zur Transfusionsvermeidung und Gesamthospitalisierung vor. Für die vorliegende Bewertung wird eine Transfusionsvermeidung von ≥ 24 Wochen als maßgeblicher Zeitraum angesehen, um von einer langfristigen Vermeidung von Transfusionen (Transfusionsfreiheit) ausgehen zu können. Auf Basis der Ergebnisse zur Transfusionsvermeidung von ≥ 24 Wochen lässt sich kein statistisch belastbarer Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen feststellen. Für den Endpunkt Gesamthospitalisierung zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Luspatercept.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen anhand des TranQoL und des SF-36v2, lassen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen feststellen.
  • Bezüglich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Luspatercept bei schwerwiegenden und schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie im Detail bei Knochenschmerzen. Für den Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von UE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor.
  • Die Interpretation der Studienergebnisse ist aufgrund der Unklarheiten hinsichtlich der fachinformationskonformen Anwendung von Luspatercept in der Studie BELIEVE mit Unsicherheiten verbunden. Insbesondere bezüglich des Luspatercept-Arms lässt sich nicht ausschließen, dass unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse teilweise bei einem frühzeitigeren fachinformationskonformen Behandlungsabbruch vermeidbar gewesen wären.
  • Unter Berücksichtigung dieser Unsicherheiten werden die vorliegenden Nachteile in den Endpunkten Gesamthospitalisierung, schwere UE und schwerwiegende UE als nicht hinreichend betrachtet, um in der Gesamtbewertung insgesamt einen geringeren Nutzen von Luspatercept gegenüber einer bedarfsgerechten Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung, vorzugsweise als Monotherapie, abzuleiten. Somit wird festgestellt, dass für Luspatercept gegenüber einer bedarfsgerechten Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung, vorzugsweise als Monotherapie, ein Zusatznutzen nicht belegt ist.