Ixekizumab (2) – Taltz®

• Klinische Studien
  • Basis der Nutzenbewertung ist die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie RHAP.

a) Erwachsene Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die für eine andere klassische DMARD-Therapie außer Methotrexat infrage kommen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für diese Patientenpopulation keine Daten vor, sodass keine Aussagen zum Zusatznutzen von Ixekizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet werden können.

b) Erwachsene Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die bDMARD-naiv sind und für die eine erstmalige Therapie mit bDMARDs angezeigt ist

• Es liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Ixekizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab vor.
• Mortalität
  • In der relevanten Teilpopulation traten während des Studienzeitraums keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Minimale Krankheitsaktivität (MDAPASI)
  • Für den Endpunkt minimale Krankheitsaktivität erhoben mit dem MDAPASI zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Körperlicher Funktionsstatus (HAQ-DI)
  • Für den Endpunkt körperlicher Funktionsstatus erhoben mit dem HAQ-DI zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Hautsymptomatik (PASI 75, 90 und 100)
  • Die Hautsymptomatik wurde in der Studie RHAP mit dem Psoriasis Area and Severity Index erhoben.
  • Sowohl in der Remission der Hautsymptomatik (PASI 100) als auch im PASI 90-Response zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ixekizumab gegenüber Adalimumab (PASI 100: RR 1,92 [95%-KI 1,06; 3,50]; p-Wert = 0,029; PASI 90: RR 2,04 [95%-KI 1,20; 3,46]; p-Wert = 0,006). Im PASI 75-Response ergeben sich hingegen keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• Morbidität - Enthesitis (Leeds Enthesitis Index, LEI)
  • Enthesitis wurde in der Studie RHAP mit dem Leeds Enthesitis Index erhoben.
  • Für den Endpunkt Enthesitis zeigt sich bezüglich der Veränderung seit Studienbeginn bis Woche 24 in der Anzahl druckschmerzhafter Sehnenansatzpunkte ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ixekizumab. Anhand der Mittelwertdifferenz konnte im Vergleich zum Adalimumab-Arm unter der Therapie mit Ixekizumab eine Verbesserung um 0,60 Sehnenansatzpunkte beobachtet werden (MD -0,60 [95%-KI -1,08; -0,12]; p-Wert = 0,014).
• Morbidität - Daktylitis (Leeds Dactylitis Index-Basic, LDI-B)
  • Für den Endpunkt Daktylitis erhoben mit dem Leeds Dactylitis Index-Basic zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mit der EQ-5D VAS zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität - Dermatology Life Quality Index (DLQI)
  • Für den DLQI zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE) und Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Der Nutzenbewertung lag die randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie RHAP zugrunde, in der Ixekizumab mit Adalimumab verglichen wurde.
  • Für Ixekizumab zeigen sich statistisch signifikante Vorteile in den Morbiditätsendpunkten Hautsymptomatik (Remission erfasst als PASI 100 sowie PASI 90-Response) und Anzahl druckschmerzhafter Sehnenansatzpunkte (Enthesitis).
  • Keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zeigen sich hingegen in allen weiteren erhobenen Morbiditätsendpunkten sowie in den Endpunktkategorien der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Nebenwirkungen in Form von SUE und Abbruch wegen UE.
  • Für das spezifische UE „allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ zeigt sich ein Nachteil von Ixekizumab gegenüber Adalimumab.
  • Die Aussagekraft der Vorteile im PASI 100 und PASI 90 lässt sich jedoch nur schwer beurteilen, da bei der Analyse ausschließlich Patienten mit einer leichten Plaque-Psoriasis berücksichtigt wurden und damit explizit für den Endpunkt der Hautsymptomatik keine repräsentative Auswahl des Patientenkollektivs vorlag.
  • Ebenfalls für die Bewertung des Zusatznutzens nicht entscheidungsrelevant sind die Nachteile von Ixekizumab bei den „allgemeinen Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“, da diese als nicht schwerwiegend eingestuft werden.
  • Die statistisch signifikanten Effekte von Ixekizumab im Endpunkt Enthesitis werden im Ausmaß als gering eingestuft.
  • Zudem zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Endpunkten Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke, Gelenkschmerz, Krankheitsaktivität, körperlicher Funktionsstatus, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität.
  • Es wird davon ausgegangen, dass mehr als geringe Verbesserungen in der Anzahl druckschmerzhafter Sehnenansatzpunkte auch positive Auswirkungen auf zumindest einzelne andere patientenberichtete Endpunkte gezeigt hätten.
  • In der Gesamtbetrachtung werden die Effekte von Ixekizumab deshalb als bisher gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens im Sinne von § 2 Absatz 3 bewertet und das Ausmaß des Zusatznutzens als gering eingestuft.
  • Die Bewertung des Zusatznutzens erfolgt auf Basis einer randomisierten, doppelblinden und direktvergleichenden Studie. Aus der Studie konnte jedoch nur der Teil der eingeschlossenen Patienten für die Nutzenbewertung herangezogen werden, bei dem die Arzneimittel zulassungskonform eingesetzt worden sind und die aufgrund der Vortherapien die Charakteristika der zu bewertenden Patientenpopulation erfüllten.
  • Somit konnten von den ursprünglich 208 eingeschlossenen Patienten nur 51 Patienten im Ixekizumab-Arm und 56 Patienten im Adalimumab-Arm berücksichtigt werden.
  • Zudem liegen für Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis und gleichzeitiger mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis keine verwertbaren Daten vor, da diese in der Studie über einen Zeitraum von 24 Wochen nicht zulassungskonform im Rahmen der Psoriasis-Arthritis-Therapie behandelt wurden.
  • Auch wenn nicht davon ausgegangen werden kann, dass dieses Patientenkollektiv grundlegend von dem zu bewertenden Patientenkollektiv abweicht, ist die Aussagekraft der vorgelegten Ergebnisse mit Unsicherheiten behaftet.
  • Des Weiteren ist festzuhalten, dass der pharmazeutische Unternehmer im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens lediglich korrigierte Analysen zu jenen Endpunkten vorgelegt hat, bei denen sich bereits im Dossier ein statistisch signifikanter Unterschied gezeigt hatte.
  • Aufgrund der ungleichen Analyseverfahren ist von einem hohen Verzerrungspotential auszugehen. Insgesamt erfolgt daher trotz des Vorliegens einer randomisierten, doppelblinden und direktvergleichenden Studie eine Einstufung der Aussagesicherheit auf einen Anhaltspunkt.

c) Erwachsene Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die unzureichend auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden biologischen Antirheumatika (bDMARDs) angesprochen oder diese nicht vertragen haben

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für diese Patientenpopulation keine Daten vor, sodass keine Aussagen zum Zusatznutzen von Ixekizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet werden können.