Ixekizumab (1) – Taltz®

• Klinische Studien
  • Basis der Nutzenbewertung ist die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte randomisierte, kontrollierte Studie RHBZ mit einer Studiendauer von 24 Wochen. Dabei handelt es sich um eine multizentrische, offene, aktiv kontrollierte, dreiarmige Phase-III-Studie zum Vergleich von Ixekizumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Methotrexat bzw. Fumarsäureester bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten hatten.
  • Basis der Nutzenbewertung ist die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Interimsanalyse zu Woche 24 der laufenden, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie IXORAS (RHBS). Dabei handelt es sich um eine multizentrische, aktiv kontrollierte, zweiarmige Phase-III-Studie zum Vergleich von Ixekizumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ustekinumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die ein Therapieversagen, eine Kontraindikation oder eine Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer systemischen Therapie einschließlich Methotrexat, Ciclosporin oder Phototherapie hatten.

a) erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen

• Es liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ixekizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Fumarsäureester vor.
• In der Gesamtschau werden die positiven Effekte von Ixekizumab auf alle untersuchten Morbiditäts-Endpunkte und auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet und das Ausmaß des Zusatznutzens als beträchtlich eingestuft.
• Insgesamt wird daher für die Aussagesicherheit ein Hinweis abgeleitet.
• Mortalität
  • In der Kategorie Mortalität sind bis Behandlungswoche 24 in der Studie RHBZ keine Ereignisse aufgetreten.
• Morbidität - Psoriasis Area and Severity Index (PASI)
  • Der PASI stellt im deutschen Versorgungskontext ein Standardinstrument zur Einstufung des Schweregrades durch den Arzt dar und ist für die Diagnosestellung bzw. Verlaufskontrolle der Krankheitsschwere in der Versorgung von großer Relevanz.
  • Remission (PASI 100) Zu Woche 24 erreichten 60 % der Patienten im Ixekizumab-Arm den PASI 100 und damit eine vollständige Remission; im Fumarsäureester-Arm waren es hingegen nur 2,3 %. Bei Betrachtung der medianen Zeit bis zum Erreichen eines PASI 100 liegt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ixekizumab vor (HR 18,40 [95%-KI 2,49; 136,19]; p-Wert = 0,004).
  • PASI 75-und PASI 90-Response Für beide Response-Schwellenwerte (PASI 75 und PASI 90) zeigen sich hinsichtlich der medianen Zeit bis zum Erreichen einer PASI 75- bzw. 90-Response statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Ixekizumab (PASI 75: HR 20,80 [95 %-KI 8,16; 53,07]; p-Wert < 0,001; PASI 90: HR 21,72 [95 %-KI 6,54; 72,14]; p-Wert < 0,001).
• Morbidität - Symptomatik Erscheinungsfreiheit Gesicht/Hals
  • Eine Erscheinungsfreiheit im Gesicht/ Hals erreichten 68 % der Patienten im Ixekizumab-Arm gegenüber 21 % im Fumarsäureester-Arm. Es zeigt sich in der Time-to-Event-Auswertung für diesen Endpunkt ein statistisch signifikanter Vorteil von Ixekizumab gegenüber Fumarsäureester (HR 3,00 [95 %-KI 1,41; 6,38]; p-Wert = 0,004).
• Morbidität - Symptomatik Erscheinungsfreiheit Genitalbereich
  • Es zeigt sich für diesen Endpunkt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Symptomatik Erscheinungsfreiheit Nagelbeteiligung - gemessen über NAPPA-CLIN Score
  • Für den Endpunkt Nagelbeteiligung erhoben mit dem Nail Assessment in Psoriasis and Psoriatic Arthritis – Clinical Assessment of Severity (NAPPA-CLIN) legte der Unternehmer keine verwertbaren Daten vor.
• Morbidität - Symptomatik Juckreiz - gemessen über eine Numeric Rating Scale (NRS)
  • Für den Anteil der Patienten, die bis Woche 24 eine Reduktion des Juckreizes um ≥ 4 Punkte erreicht haben, ergibt sich für Ixekizumab im Vergleich zu Fumarsäureester ein Vorteil (78 % im Ixekizumab-Arm vs. 47 % im Fumarsäureester-Arm). Auch die Auswertung des Endpunktes als Zeit bis zum Erreichen einer Reduktion des Juckreizes um ≥ 4 Punkte zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Ixekizumab (28 Tage im Ixekizumab-Arm vs. 92 Tage im Fumarsäureester-Arm; HR 1,96 [95 %-KI 1,11; 3,47]; p-Wert = 0,020).
• Morbidität - Symptomatik Hautschmerz gemessen über eine visuelle Analogskala (VAS)
  • Bei Betrachtung der mittleren Veränderung des Hautschmerzes von Studienbeginn zu Woche 24 ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Ixekizumab gegenüber Fumarsäureester (MD −16,35 [95 %-KI −25,72; −6,98]; p-Wert < 0,001). Der Effekt lässt sich als relevant einstufen, da das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt (Hedge´s g: −0,96 [95 %-KI −1,55; −0,38]).
• Morbidität - Gesundheitszustand mittels EQ-5D VAS
  • Es lässt sich kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil von Ixekizumab gegenüber Fumarsäureester ableiten.
• Lebensqualität - Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Response
  • Aus den Analysen zur medianen Zeit bis zum Erreichen eines DLQI von 0 oder 1 lässt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Ixekizumab im Vergleich zu Fumarsäureester ableiten (86 Tage im Ixekizumab-Arm vs. 173 Tage im Fumarsäureester-Arm; HR 2,77 [95 %-KI 1,30; 5,92], p-Wert = 0,008). Die Analysen zum Anteil der Patienten, die zu Woche 24 einen DLQI von 0 oder 1 erreichten, zeigen einen gleichgerichteten Vorteil ähnlicher Effektgröße zugunsten von Ixekizumab (68 % im Ixekizumab-Arm vs. 21 % im Fumarsäureester-Arm).
• Nebenwirkungen - UE und SUE
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt UE zeigte sich kein Unterschied zwischen den Interventionsarmen der Studie RHBZ. Für SUE liegen keine verwertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt „Abbruch wegen UE“ ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Ixekizumab im Vergleich zu Fumarsäureester (3 % im Ixekizumab-Arm vs. 39 % im Fumarsäureester-Arm (RR 0,06 [95 %-KI 0,01; 0,46], p-Wert < 0,001)).
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Für spezifische UE bzw. den Endpunkt „Infektionen und parasitäre Erkrankungen“ liegen keine verwertbaren Daten vor.
• Gesamtbewertung
  • Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen, zeigt sich in den Endpunktkategorien Remission sowohl anhand des PASI 100, als auch in der Verbesserung des PASI-Scores um 75 % bzw. 90 % sowie in den Symptomendpunkten Erscheinungsfreiheit Gesicht/Hals und Hautschmerz ein beträchtlicher, statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ixekizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Fumarsäureester.
  • Auch zeigt sich für das Symptom Juckreiz ein positiver Effekt zugunsten von Ixekizumab. In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergeben sich ebenfalls deutliche positive Effekte, die einen Vorteil von Ixekizumab gegenüber Fumarsäureester belegen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile für Ixekizumab im Vergleich zu Fumarsäureester bei Betrachtung des Sicherheitsendpunkts „Abbruch wegen UE“, während für die UE von Ixekizumab weder Vor- noch Nachteile ableitbar sind.

b) erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt

• Für Patienten, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt (Patientenpopulation B) liegt für Ixekizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ustekinumab ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtbetrachtung werden die Effekte von Ixekizumab deshalb als bisher gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens im Sinne von § 2 Absatz 3 bewertet und das Ausmaß des Zusatznutzens als gering eingestuft.
• Insgesamt wird daher für die Aussagesicherheit ein Hinweis abgeleitet.
• Mortalität
  • In der Kategorie Mortalität sind bis zur Interimsanalyse in Woche 24 keine Ereignisse aufgetreten.
• Morbidität - Remission (PASI 100)
  • Zu Woche 24 erreichten 49 % der Patienten im Ixekizumab-Arm den PASI 100 und damit eine vollständige Remission; im Ustekinumab-Arm waren es hingegen nur 23 %. Es liegt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ixekizumab vor (RR 2,10 [95%-KI 1,52; 2,90]; p-Wert < 0,001).
• Morbidität - PASI 75-und PASI 90-Response
  • Für beide Response-Schwellenwerte (PASI 75 bzw. PASI 90) zeigen sich hinsichtlich des Anteils der Patienten mit Response zu Woche 24 statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Ixekizumab (PASI 75: 91 % im Ixekizumab-Arm vs. 82 % im Ustekinumab-Arm: RR 1,11 [95 %-KI 1,02; 1,22]; p-Wert = 0,023; PASI 90: 83 % im Ixekizumab-Arm vs. 59 % im Ustekinumab-Arm: RR 1,41 [95 %-KI 1,21; 1,63]; p-Wert < 0,001).
• Morbidität - Symptomatik Erscheinungsfreiheit Fingernägel/ Nagelbeteiligung - gemessen über Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)
  • Eine Reduktion im NAPSI um 100 % (NAPSI 100), welche einen kompletten Rückgang der Nagel-Psoriasis beschreibt, wird als patientenrelevant erachtet. Es zeigt sich für den NAPSI 100 bei Patienten, bei denen zu Studienbeginn ein Nagelbefall vorlag, ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ixekizumab gegenüber Ustekinumab (51 % im Ixekizumab-Arm vs. 25 % im Ustekinumab-Arm: RR 2,28 [95 %-KI 1,27; 3,29]; p-Wert = 0,021).
• Morbidität - Symptomatik Erscheinungsfreiheit Gesicht/Hals bzw. Genitalbereich
  • Es zeigen sich für diesen Endpunkt weder für Gesicht/Hals, noch für den Genitalbereich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Symptomatik Juckreiz - gemessen über eine Numeric Rating Scale (NRS)
  • Bei Betrachtung der mittleren Veränderung des Juckreizes (NRS-Score) von Baseline zu Woche 24 ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied für Ixekizumab im Vergleich zu Ustekinumab für diesen Endpunkt.
• Morbidität - Symptomatik Hautschmerz gemessen über eine visuelle Analogskala (VAS)
  • Aus der mittleren Veränderung des VAS-Scores von Baseline zu Woche 24 lässt sich kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil von Ixekizumab gegenüber Ustekinumab für diesen Endpunkt ableiten.
• Morbidität - Gesundheitszustand mittels EQ-5D VAS
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die Intervention mit Ixekizumab im Vergleich zu Ustekinumab (MD 4,46 [95 %-KI 0,45; 8,66]; p-Wert = 0,03). Der Effekt lässt sich nicht als relevant einstufen, da das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt (Hedge´s g: 0,25 [95 %-KI 0,02; 0,48]).
• Lebensqualität - Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Response
  • Für die Analysen zum Anteil der Patienten, die zu Woche 24 einen DLQI von 0 oder 1 erreichten, zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ixekizumab im Vergleich zu Ustekinumab (66 % vs. 53 %; RR 1,25 [95 %-KI 1,04; 1,50]; p-Wert = 0,022).
• Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36)
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer zusätzlich durchgeführten Responderanalysen konnten nicht berücksichtigt werden, da die Herleitung der MID zum SF-36 (MCS und PCS) nicht hinreichend begründet wurde (vgl. Ausführungen zu Population A).
  • Ein statistisch signifikanter Vorteil für die Intervention mit Ixekizumab im Vergleich zu Ustekinumab zeigt sich für den körperlichen Score PCS (MD 1,93 [95 %-KI 0,49; 3,37]; p-Wert = 0,009). Der Effekt lässt sich nicht als relevant einstufen, da das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt (Hedge´s g: 0,31 [95 %-KI 0,08; 0,54]).
• Nebenwirkungen - UE und SUE
  • Für die patientenrelevanten Endpunkte UE sowie SUE zeigten sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Interventionsarmen der Studie IXORAS.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt Abbruch wegen UE ergab sich ebenfalls kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil von Ixekizumab im Vergleich zu Ustekinumab.
• Gesamtbewertung
  • Für die Patienten, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt, zeigt sich sowohl in den Endpunktkategorien Remission anhand des PASI 100 sowie des NAPSI 100, als auch in der Verbesserung des PASI-Scores um 75 % bzw. 90 % ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ixekizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ustekinumab.
  • In der Kategorie Morbidität wurden die krankheitsspezifischen Symptome Hautschmerz und Juckreiz erfasst, die bei der Erkrankung Plaque-Psoriasis von Bedeutung sind. Bei diesen Symptomen konnten jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Studienarmen gezeigt werden.
  • In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität anhand des DLQI ergeben sich positive Effekte, die einen Vorteil von Ixekizumab gegenüber Ustekinumab belegen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich keine Vor- oder Nachteile von Ixekizumab im Vergleich zu Ustekinumab bei Betrachtung von UE, SUE und Abbruch wegen UE. Für die spezifische Nebenwirkung „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ zeigt sich ein höherer Schaden von Ixekizumab gegenüber Ustekinumab, der die positiven Effekte aus den Kategorien Morbidität und Lebensqualität jedoch nicht in Frage stellt.