Empagliflozin (2) – Jardiance®

• Klinische Studien
  • Bei der EMPA-REG-Outcome-Studie handelt es sich um eine randomisierte, dreiarmige, placebokontrollierte, doppelblinde Studie, die multizentrisch in Nordamerika, Lateinamerika, Europa, Afrika sowie Asien durchgeführt wurde.
  • In dieser zwei-armigen, doppelblinden, multizentrischen, randomisierten klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 25 mg in Kombination mit Metformin gegenüber einer Kombination von Metformin mit Glimepirid über einen Zeitraum von insgesamt 208 Wochen untersucht.
  • Bei der Studie 1275.1 handelt es sich um eine fünf-armige, doppelblinde, multizentrische, randomisierte klinische Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin in Kombination mit Metformin und/oder Linagliptin gegenüber einer Kombination von Metformin mit Linagliptin über einen Zeitraum von 52 Wochen untersucht wurde.

a1) In der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird – a1) bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Empagliflozin-Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid) bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung geeignet gewesen wäre.

a2) In der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird - a2) bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer (antidiabetsichen) Empagliflozin-Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren) bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung geeignet gewesen wäre.
• In der für eine Bewertung des Zusatznutzens bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren vorgelegten Studie EMPA-REG-Outcome wurden lediglich ca. 2% der Patienten mit Empagliflozin ohne weitere antidiabetische Medikation behandelt.
• Zudem ist unklar, inwieweit für diese Patienten, bzw. wie groß der Anteil der Patienten ist, bei denen das Zulassungskriterium „Metformin-Unverträglichkeit, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren“ berücksichtigt wurde.

b1.1) In Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert – In der Zweifachkombination mit Metformin – b1.1) bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Für die Zweifachkombination von Empagliflozin mit Metformin, wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert, bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) in Kombination mit Metformin) vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Empagliflozin in Kombination mit Metformin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sulfonylharnstoff (Glimepirid) in Kombination mit Metformin handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine in ihrem Ausmaß geringe Vermeidung schwerwiegender Symptome (Vermeidung nicht tödlicher Myokardinfarkte) sowie eine relevante Vermeidung einzelner nicht-schwerwiegender Nebenwirkungen erreicht wird (nicht schwere symptomatische Hypoglykämien).
• Mortalität
  • In der Gesamtpopulation der Studie bestand kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität (Patienten mit Ereignis: 8 (1,0%) Empagliflozin vs. 8 (1,0%) Glimepirid, RR 1,02, 95%-KI [0,32; 2,70], p > 0,999). Ein Zusatznutzen von Empaglifozin hinsichtlich des Endpunktes Gesamtmortalität ist somit nicht belegt.
• Morbidität - Major Adverse Cardiovascular Events (MACE 3)
  • Für den Endpunkt MACE 3 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Patienten mit Ereignis: 15 (2,0%) Empagliflozin+Metformin vs. 25 (3,2%) Glimepirid+Metformin, RR 0,61 95%-KI [0,33; 1,15]; p = 0,132).
  • Für die Komponente nicht tödlicher Myokardinfarkt zeigt sich hingegen ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Empagliflozin (Patienten mit Ereignis: 4 (0,5%) Empagliflozin+Metformin vs. 13 (1,7%) Glimepirid+Metformin, RR 0,31 95%-KI [0,10; 0,96]; p = 0,032). Für den Endpunkt nicht tödlicher Myokardinfarkt ergibt sich somit ein Zusatznutzen von Empagliflozin in Kombination mit Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Glimepirid in Kombination mit Metformin.
• Morbidität - Veränderung Körpergewicht
  • Des Weiteren wurden eine Gewichtsreduktion (-3,44 kg vs. 1,21 kg, Mittelwertdifferenz = -4,64, 95 %-KI [-5,04; -4,25], p < 0,001) beobachtet.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Es wurden keine verwertbaren Daten zur Lebensqualität vorgelegt. Eine Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von Empagliflozin hinsichtlich der Lebensqualität ist somit nicht belegt.
  • In der Studie 1245.28 wurden mit dem EQ-5D VAS (Euro-Qol-5D visuelle Analogskala)-Fragenbogen Daten zum Gesundheitsstand erhoben. Da eine Analyse ohne Ersetzung der fehlenden Werte erfolgte und der Anteil der in der Analyse nicht berücksichtigten Patienten bei über 30 % bzw. der Unterschied der Anteile nicht berücksichtigter Patienten zwischen den Gruppen über 15 % lag, sind die Daten nicht geeignet, eine Aussage zu Behandlungsunterschiede zwischen den Studienarmen zu treffen.
• Nebenwirkungen - Hypoglykämien
  • In der Studie traten im Empagliflozin-Arm symptomatische Hypoglykämien (Plasmaglukosewert ≤ 54 mg/dl) gegenüber dem Glimepirid-Arm nach insgesamt 208 Wochen statistisch signifikant seltener auf (5 (0,7 %) vs. 84 (10,8 %); RR = 0,06, 95 %-KI [0,02; 0,15], p < 0,001).
  • Gleiches gilt für symptomatische Hypoglykämien mit einem Plasmaglukosewert zwischen 54 und 70 mg/dl (13 (1,7 %) vs. 104 (13,3 %); RR = 0,13, 95 %-KI [0,07; 0,22], p < 0,001).
  • Zu schweren Hypoglykämien lagen keine relevanten Auswertungen vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Hinsichtlich der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zeigte sich nach 208 Wochen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (161 (21,0 %) vs. 153 (19,6 %); RR = 1,07, 95 %-KI [0,88; 1,31], p = 0,533).
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Auch hinsichtlich des Abbruchs wegen unerwünschter Ereignisse zeigte sich nach 208 Wochen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (48 (6,3 %) vs. 52 (6,7 %); RR = 0,94, 95 %-KI [0,64; 1,38], p = 0,809).
• Nebenwirkungen - Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • Für andere im Rahmen der Studie untersuchte Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigten sich dagegen statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Empagliflozin. Dies betrifft zum einen Erkrankungen der Nieren und Harnwege (146 (19,1 %) Empagliflozin+Metformin vs. 91 (11,7 %) Glimepirid+Metformin; RR = 1,64, 95 %-KI [1,28; 2,08], p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse (Genitalinfektionen)
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse (117 (15,3 %) Empagliflozin+Metformin vs. 66 (8,5 %) Glimepirid+Metformin; RR = 1,81, 95 %-KI [1,36; 2,40], p < 0,001), darunter insbesondere Genitalinfektionen (104 (13,6 %) Empagliflozin+Metformin vs. 30 (3,8 %) Glimepirid+Metformin; RR = 3,54, 95 %-KI [2,38; 5,24], p < 0,001).
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen ergibt sich jedoch keine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Verlängerung der Lebensdauer und keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als beträchtlicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.

b1.2) In Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert – In der Zweifachkombination mit Metformin – bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren

• Für die Kombination von Empagliflozin mit Metformin, wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert, bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankungin Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktorenliegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) plus Metformin in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren) vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Empagliflozin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte bedeutsame Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung der Lebensdauer sowie eine Vermeidung schwerwiegender Symptome (Herzinsuffizienz, Nierenversagen) erreicht wird.
• Morbidität - Nierenversagen und dauerhafte Nierenersatztherapie
  • Für die Endpunkte Nierenversagen (HR 0,56, 95%-KI [0,39; 0,79]; p < 0,001) und den Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie (HR 0,45, 95%-KI [0,21; 0,97]; p= 0,041) zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Empagliflozin.
• Morbidität - Nicht tödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle
  • Bei nicht tödlichen Herzinfarkten und der gemeinsamen Betrachtung von tödlichen und nicht-tödlichen Herzinfarkten ist das Ergebnis nicht statistisch signifikant.
  • Bei Schlaganfällen zeigt sich eine Effektrichtung zuungunsten von Empagliflozin, das Ergebnis ist ebenfalls nicht statistisch signifikant.
• Morbidität - Diabetesbedingte Augenerkrankungen
  • Bei Endpunkten zu diabetesbedingten Augenerkrankungen (Retinale Photokoagulation, Glaskörperblutung, diabetesbedingte Erblindung) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikantes Ergebnis.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) Gesamtraten
  • Die Ergebnisse zu UE-Gesamtraten (SUE und Abbrüche wegen UE) sind nicht verwertbar, da bei diesen Endpunkten auch die Folgekomplikationen erfasst wurden, die bereits in den oben genannten Endpunkten abgebildet sind.
  • Analysen zu UE-Gesamtraten ohne Erfassung der Folgekomplikationen wurden durch den pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgelegt.
• Nebenwirkungen - Hypoglykämien
  • Bezüglich spezifischer UE zeigt sich kein auffälliger Unterschied im Auftreten von Hypoglykämien, wobei keine verwertbaren Auswertungen zum Endpunkt „schwere Hypoglykämien“ vorlagen.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse (Genitalinfektionen)
  • Für die Endpunkte SOC „Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse“ (RR 1,60, 95%-KI [1,33; 1,93]; p < 0,001), darunter „Genitalinfektionen“ (RR 3,57; 95%-KI [2,59; 4,91]; p < 0,001), zeigt sich jeweils ein statistisch signifikantes Ergebnis zuungunsten von Empagliflozin.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
  • Während bei der SOC „Erkrankungen der Nieren- und Harnwege“ das Ergebnis nicht statistisch signifikant ist.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtwürdigung der Ergebnisse stehen einem Vorteil von Empagliflozin insbesondere hinsichtlich der Gesamtmortalität, hauptsächlich durch einen Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität bedingt, sowie Vorteile für Endpunkte zur Herzinsuffizienz und für den Endpunkt Nierenversagen Nachteile hinsichtlich Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse, insbesondere Genitalinfektionen gegenüber, welcher jedoch nach Abwägung der jeweiligen klinischen Relevanz der Ereignisse eine Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht rechtfertigt.
  • Insgesamt ergibt sich somit ein beträchtlicher Zusatznutzen von Empagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung und bisher unzureichender Blutzuckerkontrolle zusätzlich zu mind. einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel und weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

b2.1) In Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert – In der Zweifachkombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin – b2.1) bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Für die Kombinationstherapie von Empagliflozin mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin, wenn Diät und Bewegung alleine den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeiten als ungeeignet erachtet wird, ist bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankungder Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Empagliflozin in Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin, wenn Diät und Bewegung alleine den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeiten als ungeeignet erachtet wird, bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Sulfonylharnstoff) geeignet gewesen wäre.

b2.2) In Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert – In der Zweifachkombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin – b2.2) bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung1 in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren

• Für die Kombination von Empagliflozin mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin, wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert, bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, Seite 8 ff.
• Morbidität - Nierenversagen und dauerhafte Nierenersatztherapie
  • Für die Endpunkte Nierenversagen (HR 0,56, 95%-KI [0,39; 0,79]; p < 0,001) und den Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie (HR 0,45, 95%-KI [0,21; 0,97]; p= 0,041) zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Empagliflozin.
• Morbidität - Nicht tödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle
  • Bei nicht tödlichen Herzinfarkten und der gemeinsamen Betrachtung von tödlichen und nicht-tödlichen Herzinfarkten ist das Ergebnis nicht statistisch signifikant.
  • Bei Schlaganfällen zeigt sich eine Effektrichtung zuungunsten von Empagliflozin, das Ergebnis ist ebenfalls nicht statistisch signifikant.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse (Genitalinfektionen)
  • Für die Endpunkte SOC „Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse“ (RR 1,60, 95%-KI [1,33; 1,93]; p < 0,001), darunter „Genitalinfektionen“ (RR 3,57; 95%-KI [2,59; 4,91]; p < 0,001), zeigt sich jeweils ein statistisch signifikantes Ergebnis zuungunsten von Empagliflozin.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtwürdigung der Ergebnisse stehen einem Vorteil von Empagliflozin insbesondere hinsichtlich der Gesamtmortalität, hauptsächlich durch einen Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität bedingt, sowie Vorteile für Endpunkte zur Herzinsuffizienz und für den Endpunkt Nierenversagen Nachteile hinsichtlich Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse, insbesondere Genitalinfektionen gegenüber, welcher jedoch nach Abwägung der jeweiligen klinischen Relevanz der Ereignisse eine Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht rechtfertigt.

c1) In Kombination mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren – c1) bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Für die Kombination von Empagliflozin mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren, bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Empagliflozin in Kombination mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren, bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktorengegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

c2) In Kombination mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren – bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren

• Für die Kombination von Empagliflozin mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren, bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankungliegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, Seite 8 ff.
• Morbidität - Nierenversagen und dauerhafte Nierenersatztherapie
  • Für die Endpunkte Nierenversagen (HR 0,56, 95%-KI [0,39; 0,79]; p < 0,001) und den Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie (HR 0,45, 95%-KI [0,21; 0,97]; p= 0,041) zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Empagliflozin.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse (Genitalinfektionen)
  • Für die Endpunkte SOC „Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse“ (RR 1,60, 95%-KI [1,33; 1,93]; p < 0,001), darunter „Genitalinfektionen“ (RR 3,57; 95%-KI [2,59; 4,91]; p < 0,001), zeigt sich jeweils ein statistisch signifikantes Ergebnis zuungunsten von Empagliflozin.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtwürdigung der Ergebnisse stehen einem Vorteil von Empagliflozin insbesondere hinsichtlich der Gesamtmortalität, hauptsächlich durch einen Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität bedingt, sowie Vorteile für Endpunkte zur Herzinsuffizienz und für den Endpunkt Nierenversagen Nachteile hinsichtlich Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse, insbesondere Genitalinfektionen gegenüber, welcher jedoch nach Abwägung der jeweiligen klinischen Relevanz der Ereignisse eine Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht rechtfertigt.

d1) In Kombination mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) – d1) bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Für die Kombination von Empagliflozin mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Empagliflozin in Kombination mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

d2) In Kombination mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) – d2) bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung1 in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren

• Für die Kombination von Empagliflozin mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankungin Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktorenliegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, Seite 8 ff.
• Morbidität - Nierenversagen und dauerhafte Nierenersatztherapie
  • Für die Endpunkte Nierenversagen (HR 0,56, 95%-KI [0,39; 0,79]; p < 0,001) und den Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie (HR 0,45, 95%-KI [0,21; 0,97]; p= 0,041) zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Empagliflozin.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse (Genitalinfektionen)
  • Für die Endpunkte SOC „Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse“ (RR 1,60, 95%-KI [1,33; 1,93]; p < 0,001), darunter „Genitalinfektionen“ (RR 3,57; 95%-KI [2,59; 4,91]; p < 0,001), zeigt sich jeweils ein statistisch signifikantes Ergebnis zuungunsten von Empagliflozin.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtwürdigung der Ergebnisse stehen einem Vorteil von Empagliflozin insbesondere hinsichtlich der Gesamtmortalität, hauptsächlich durch einen Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität bedingt, sowie Vorteile für Endpunkte zur Herzinsuffizienz und für den Endpunkt Nierenversagen Nachteile hinsichtlich Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse, insbesondere Genitalinfektionen gegenüber, welcher jedoch nach Abwägung der jeweiligen klinischen Relevanz der Ereignisse eine Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht rechtfertigt.