Empagliflozin (1) – Jardiance®

• Klinische Studien
  • In dieser zwei-armigen, doppelblinden, multizentrischen, randomisierten klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin in Kombination mit Metformin gegenüber einer Kombination von Metformin mit Glimepirid über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht.
  • Bei der Studie 1275.1 handelt es sich um eine fünf-armige, doppelblinde, multizentrische, randomisierte klinische Studie, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin in Kombination mit Metformin und/oder Linagliptin gegenüber einer Kombination von Metformin mit Linagliptin über einen Zeitraum von 52 Wochen untersucht wurde.

a) In der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird

• Für die Monotherapie mit Empagliflozin, wenn Diät und Bewegung alleine den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeiten als ungeeignet erachtet wird, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Empagliflozin-Monotherapie, in oben genanntem Anwendungsgebiet, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid) geeignet gewesen wäre.

b1) In Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert – In Zweifachkombination mit Metformin

• In der zusammenfassenden Würdigung der vorgelegten Daten kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Empagliflozin in der Zweifachkombination mit Metformin, wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert, kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie – Metformin in Kombination mit Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) – festgestellt wird.
• Mortalität und Morbidität
  • Ergebnisse zur Gesamtmortalität sowie zu kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Ereignissen (MACE: major adverse cardiovascular events), ließen sich nur aus den Angaben zu unerwünschten Ereignissen (UE) ableiten.
  • Die Studie war nicht darauf ausgelegt, einen Vorteil von Empagliflozin in Kombination mit Metformin gegenüber Glimepirid in Kombination mit Metformin bzgl. dieser patientenrelevanten Endpunkte zu belegen.
  • Die Ergebnisse können insbesondere vor dem Hintergrund der Planung der oben genannten Endpunkte als Sicherheits-Endpunkt (somit keine Adjudizierung durch ein unabhängiges Endpunktkomitee), der geringen Anzahl an Ereignissen, der fehlenden Nachbeobachtung von Therapieabbrechern sowie der relativ kurzen Beobachtungsdauer nicht abschließend bewertet werden.
  • Langzeitdaten zum Gesamtüberleben, zur kardiovaskulären Sicherheit und zum generellen Sicherheitsprofil liegen für Empagliflozin (in Kombination mit Metformin) noch nicht vor.
  • Des Weiteren wurden eine Gewichtsreduktion (-3,12 kg vs. 1,34 kg, Mittelwertdifferenz = 4,46, 95 %-KI [-4,81; -4,10], p < 0,001) beobachtet.
  • Der Stellenwert bzw. die Auswirkung der beobachteten Gewichtsreduktion im Langzeitverlauf insbesondere hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit ist jedoch unklar.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine verwertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie traten im Empagliflozin-Arm symptomatische Hypoglykämien (PG ≤ 54 mg/dl) gegenüber dem Glimepirid-Arm statistisch signifikant seltener auf (5 (0,7 %) vs. 62 (7,9 %); RR = 0,08, 95 %-KI [0,03; 0,20], p < 0,001).
  • Gleiches gilt für symptomatische Hypoglykämien mit einem Plasmaglukosewert zwischen 54 und 70 mg/dl (8 (1,0 %) vs. 104 (13,3 %); RR = 0,08, 95 %-KI [0,04; 0,16], p < 0,001).
  • Hinsichtlich des Auftretens schwerer Hypoglykämien lag keine relevante Auswertung vor.
  • Es ist zu berücksichtigen, dass das Ausmaß von Hypoglykämien mit dem Ausmaß der Blutzuckersenkung korreliert.
  • Im Empagliflozin-Arm ist initial eine geringere Senkung der HbA1c-Werte zu beobachten.
  • Im Glimepirid-Arm traten besonders viele Erstereignisse in der Zeit der Titration in den ersten 12 Wochen auf, allerdings traten auch nach Angleichung der HbA1c-Wertes in beiden Armen (etwa nach der 40. Woche) häufiger bestätigte Hypoglykämien unter Glimepirid als im Empagliflozin-Arm auf.
  • Es bleibt unabhängig von der gegebenen Dosis ein Unterschied hinsichtlich des Auftretens von Hypoglykämien zwischen den beiden Behandlungsarmen im weiteren Verlauf der Studie erkennbar.
  • Das Ausmaß des substanzspezifischen Effekts zugunsten von Empagliflozin auf Hypoglykämien bleibt allerdings unklar.
  • Für andere im Rahmen der Studie untersuchten Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Empagliflozin.
  • So ist die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsarmen zuungunsten von Empagliflozin (119 (15,6 %) vs. 89 (11,4 %); RR = 1,36, 95 %-KI [1,06; 1,76], p = 0,017).
  • Des Weiteren ist der Anteil an Patienten mit nicht-schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen im Empagliflozin-Arm signifikant erhöht.
  • Dies betrifft Erkrankungen der Nieren und Harnwege (112 (14,6 %) vs. 55 (7,1 %); RR = 2,02, 95 %-KI [1,50; 2,73], p < 0,001), Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse (91 (11,9 %) vs. 46 (5,9 %); RR = 1,95, 95 %-KI [1,40; 2,73], p < 0,001) sowie Genitalinfektionen (90 (11,8 %) vs. 17 (2,2 %); RR = 5,40, 95 %-KI [3,25; 8,98], p < 0,001).
  • Zum Endpunkt Nieren- und Harnwegserkrankungen ist anzumerken, dass dieser Endpunkt relevante Ereignisse enthält, auch wenn diese nicht alle als Harnwegsinfektionen zu kategorisieren sind.
  • Zum Endpunkt Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse ist anzumerken, dass eine Überlappung mit dem Endpunkt Genitalinfektionen nicht den beobachteten Unterschied allein erklären kann, da der größere Teil der durch den Endpunkt Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse erfassten Ereignisse durch den prädefinierten Endpunkt Genitalinfektionen nicht erfasst worden ist.
  • Somit stehen einem Vorteil von Empagliflozin bei nicht schwerwiegenden Hypoglykämien Nachteile bei anderen nicht schwerwiegenden unerwünschten (u. a. Erkrankungen der Nieren und Harnwege sowie Genitalinfektionen), sowie schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE insgesamt) gegenüber.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der Studie 1245.28 lassen sich aufgrund der beschriebenen methodischen Mängel die Ergebnisse insbesondere hinsichtlich der Hypoglykämierate aber auch hinsichtlich der nicht schwerwiegenden unerwünschten (u.a. Erkrankungen der Nieren und der Harnwege sowie Genitalinfektionen) sowie schwerwiegenden unerwünschte Ereignissen (SUE insgesamt) nicht ausreichend sicher interpretieren.
  • Langzeitdaten für Empagliflozin zu patientenrelevanten Endpunkten und zum generellen Sicherheitsprofil liegen noch nicht vor.

b2) In Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert – In der Zweifachkombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin

• Für die Kombinationstherapie von Empagliflozin mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin, wenn Diät und Bewegung alleine den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeiten als ungeeignet erachtet wird, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Empagliflozin in Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin, in oben genanntem Anwendungsgebiet, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Sulfonylharnstoff) geeignet gewesen wäre.

c) In Kombination mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren

• Für die Kombination von Empagliflozin mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Empagliflozin in Kombination mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, in oben genanntem Anwendungsgebiet, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

d) In Kombination mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum)

• Für die Kombination von Empagliflozin mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Empagliflozin in Kombination mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.