Cabozantinib (Cabometyx, 4) – Cabometyx®

• Klinische Studien
  • Der vorliegenden Nutzenbewertung liegen die Ergebnisse des 3. Datenschnitts der Studie CELESTIAL zugrunde.
  • In der randomisierten, doppelblinden Studie wird Cabozantinib + Best-Supportive-Care gegenüber Placebo + Best-Supportive-Care verglichen.

Erwachsene Patienten mit Leberzellkarzinom ohne kurative Therapieintention und für die eine lokoregionäre Therapie nicht in Frage kommt, die vorher Sorafenib erhalten haben

• Für Cabozantinib als Monotherapie für die Behandlung des Leberzellkarzinoms (hepato cellular carcinoma, HCC) bei Erwachsenen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Somit wird für Cabozantinib in der Behandlung von erwachsenen Patienten mit Leberzellkarzinom ohne kurative Therapieintention und für die eine lokoregionäre Therapie nicht in Frage kommt, die vorher Sorafenib erhalten haben, ein geringer Zusatznutzen im Vergleich zu Best-Supportive-Care festgestellt.
• Aufgrund von relevanten Unsicherheiten, die sich unter anderem aus den fehlenden Lebensqualitätsdaten sowie nur limitierten Daten zur Morbidität ergeben, wird hinsichtlich der Aussagesicherheit ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen abgeleitet.
• Mortalität
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cabozantinib + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC vor.
  • Bei Patienten unter Cabozantinib trat das Ereignis im Median 2,1 Monate später auf (Hazard Ratio (HR): 0,78; [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,66; 0,93]; p-Wert = 0,006).
  • Dies wird als geringe Verlängerung der Lebenszeit eingeordnet.
  • Somit ergibt sich für diesen Endpunkt ein Zusatznutzen, welcher in seinem Ausmaß als gering gewertet wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS war in der CELESTIAL Studie definiert als die Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und Krankheitsprogression oder Tod durch jeglichen Grund.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cabozantinib (HR: 0,45; [95% KI: 0,38; 0,54]; p-Wert < 0,0001).
  • Das mediane PFS bei Patienten im Cabozantinib-Arm lag bei 4,9 Monaten und bei Patienten im Placebo-Arm bei 1,9 Monaten.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (nach RECIST 1.1).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Morbidität - EQ-5D VAS
  • Der Gesundheitszustand wird in der vorliegenden Studie mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D erhoben.
  • In diesen zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil im Cabozantinib-Arm, jedoch liegt das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertsdifferenz nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2.
  • Insgesamt zeigen sich somit keine relevanten Unterschiede für diesen Endpunkt.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität werden in der Studie CELESTIAL nicht erhoben.
  • Eine Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität ist daher nicht möglich.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
  • In dieser Operationalisierung erlitt in beiden Armen nahezu jeder Patient ein unerwünschtes Ereignis (Cabozantinib-Arm 99 %, Placebo-Arm 96 %).
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE
  • Es besteht ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Cabozantinib (HR: 1,31; [95 %-Kl: 1,02; 1,69]; p = 0,035).
• Nebenwirkungen - Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Bezüglich des Endpunktes schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) liegt ein statistisch signifikanter Nachteil zuungunsten von Cabozantinib vor (HR: 2,60; [95 %-Kl: 2,13; 3,18]; p < 0,001).
  • Patienten im Prüfarm waren von diesem Ereignis im Median 3,1 Monate früher betroffen.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen zuungunsten von Cabozantinib ist statistisch signifikant (HR: 1,64; [95 %-Kl: 1,18; 2,28]; p = 0,003).
  • Die meisten Abbrüche wegen UEs sind auf schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zurückzuführen.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse
  • Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteil von Cabozantinib in Bezug auf die SOC „Erkrankungen des Nervensystems“ (CTCAE-Grad ≥ 3), sowie die PTs (Preferred Term) „Appetit vermindert“ (CTCAE-Grad ≥ 3), „Diarrhoe“ (CTCAE-Grad ≥ 3), „Fatigue“ (CTCAE-Grad ≥ 3), „Hypertonie“ (CTCAE-Grad ≥ 3), „palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom“ (CTCAE-Grad ≥ 3), „Schleimhautentzündung“ (UEs) und Stomatitis (UEs).
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Cabozantinib zur Behandlung von Patienten mit Leberzellkarzinom, die zuvor mit Sorafenib behandelt worden waren, liegen aus der Studie CELESTIAL Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigt sich ein Vorteil von Cabozantinib + BSC gegenüber Placebo + BSC, welcher in seinem Ausmaß als gering eingestuft wird.
  • Für den Endpunkt Morbidität liegen ausschließlich Daten erhoben mittels EQ-5D VAS vor. In den MMRM-Analysen liegt ein statistisch signifikanter Nachteil zuungunsten von Cabozantinib vor. Jedoch kann nicht abgeleitet werden, dass dieser Effekt relevant ist. Insgesamt wird somit kein Nachteil festgestellt.
  • Die Lebensqualität der Patienten wurde in der Studie nicht erhoben. Eine Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität ist daher nicht möglich. Aussagen zur Lebensqualität sowie zur Morbidität werden insbesondere in der hier vorliegenden palliativen, fortgeschrittenen Therapiesituation ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen ausschließlich negative Effekte von Cabozantinib + BSC gegenüber Placebo + BSC vor. Hierbei zeigen sich eine Zunahme an schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und zudem eine erhöhte Rate an Abbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse, die insgesamt als ein relevanter Nachteil gewertet werden, weshalb ein geringerer Nutzen in der Kategorie Nebenwirkungen festgestellt wird.
  • In der Gesamtbewertung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass zwar ein relevanter Nachteil hinsichtlich des Endpunktes Nebenwirkungen besteht, dieser jedoch den Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens nicht gänzlich in Frage stellt.