Cabozantinib (Cabometyx, 3) – Cabometyx®

a) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit mittlerem Risiko (IMDC-Score 1-2)

• Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Cabozantinib wie folgt bewertet: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Somit wird die Gesamtpopulation betrachtet, für die ein Zusatznutzen von Cabozantinib gegenüber Sunitinib für das Gesamtüberleben nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (Hazard Ratio = 0,80 [0,53; 1,21], p-Wert = 0,170). Die mediane Überlebenszeit betrug für Patienten im Cabozantinib-Arm 26,6 Monate und für Patienten im Sunitinib-Arm 21,2 Monate.
  • Für Patienten mit einem positiven MET-IHC-Status zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cabozantinib (Harzard Ration = 0,29 [0,15; 0,59], p-Wert < 0,001). Dagegen zeigt sich für Patienten mit negativem und mit einem fehlenden MET-IHC-Status kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen (Hazard Ratio = 1,42 [0,75; 2,69], p-Wert = 0,282; Hazard Ratio = 2,85 [0,98; 8,33], p-Wert = 0,055).
  • Eine getrennte Bewertung des Zusatznutzens basierend auf dieser Effektmodifikation kann aufgrund methodischer Limitationen in der CABOSUN-Studie und einer fehlenden Etablierung dieses Biomarkers in der klinischen Praxis, insbesondere hinsichtlich allgemeingültiger Grenzwerte und Operationalisierungen für die Expressionsbestimmung, nicht mit hinreichender Sicherheit durchgeführt werden.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS war der primäre Endpunkt der CABOSUN-Studie und wurde operationalisiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und der Krankheitsprogression oder dem Tod durch jeglichen Grund.
  • Zum finalen Datenschnitt am 15. September 2016 betrug das mediane PFS im Cabozantinib-Arm 8,6 Monate und im Sunitinib-Arm 5,3 Monate. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen mit einer absoluten Differenz von 3,3 Monaten (Hazard Ratio = 0,48 [0,31; 0,74], p-Wert = 0,0008).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt, da selbst bei einer Berücksichtigung der vorliegenden Ergebnisse zum PFS die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens unverändert bliebe.
• Lebensqualität
  • In der CABOSUN-Studie wurde keine Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durchgeführt.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt schwere UEs mit CTCAE-Grad ≥ 3 zeigt sich für die Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Es liegt eine Effektmodifikation für das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Cabozantinib, wogegen für Männer kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vorliegt.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch aufgrund von UE
  • Für den Endpunkt Abbruch aufgrund von UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Die Ergebnisse sind mit Unsicherheiten behaftet, da die Angaben zu Therapieabbrüchen wegen UEs auf dem Patientenfluss zur CABOSUN-Studie beruhen. Hierbei wurde ausschließlich der primäre Abbruchgrund der Patienten dokumentiert.
• Gesamtbewertung
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen für die Behandlung mit Cabozantinib nicht belegt, da sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zeigt.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität wurden in der CABOSUN-Studie keine patientenrelevanten Endpunkte erhoben. Es liegen somit keine Informationen zur krankheitsspezifischen Symptomatik vor.
  • Darüber hinaus wurde auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität in der CABOSUN-Studie nicht erfasst. Daten bezüglich der Lebensqualität der Patienten wird insbesondere in der hier vorliegenden palliativen Therapiesituation ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • In der CABOSUN-Studie ergeben sich relevante Unsicherheiten in der Beurteilung der unerwünschten Ereignisse (UE), da zum einen eine regelhafte Erfassung der UE ausschließlich für Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 bis 5 erfolgte und zum anderen die schwerwiegenden UEs (SUEs) nicht gemäß den standardisierten Kriterien der ICH-Richtlinie erfasst wurden.
  • Zusammenfassend zeigen sich auf Basis der vorliegenden Studienergebnisse zur Mortalität und zu Nebenwirkungen weder vorteilhafte noch nachteilige Effekte von Cabozantinib im Vergleich zu Sunitinib. Ein Zusatznutzen von Cabozantinib gegenüber Sunitinib in der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei nicht vorbehandelten, erwachsenen Patienten mit mittlerem Risiko (IMDC-Score 1-2) ist somit nicht belegt.

b) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit hohem Risiko (IMDC-Score ≥ 3)

• Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Cabozantinib wie folgt bewertet: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für erwachsene, nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit hohem Risiko (IMDC5-Score ≥ 3) liegen keine geeigneten Nachweise zum Zusatznutzen von Cabozantinib vor.
• In der CABSON-Studie, welche für die Nutzenbewertung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit mittlerem Risiko (IMDC-Score 1-2) herangezogen und in der Cabozantinib gegenüber Sunitinib verglichen wird, weisen 19 % der eingeschlossenen Patienten ein Nierenzellkarzinom mit hohem Risiko (IMDC-Score ≥ 3) auf.
• Die Fragestellung, inwieweit die Studiendaten zu dieser Patientengruppe für den Nachweis eines Zusatznutzens von Cabozantinib gegenüber Sunitinib geeignet sein könnten, war nicht Gegenstand des vorliegenden Bewertungsverfahrens.