Cabozantinib (Cabometyx, 2) – Cabometyx®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie METEOR handelt es sich um eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in welcher Cabozantinib gegenüber Everolimus verglichen wurde.

a) Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)

• Für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF liegt gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen vor.
• In einer Abwägungsentscheidung stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Cabozantinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Die Aussagesicherheit wird auf Grundlage der vorliegenden Nachweise somit als „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit Cabozantinib zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber der Behandlung mit Everolimus (Hazard Ratio (HR): 0,70, 95%-KI [0,58; 0,85], p < 0,001). In der Cabozantinib-Gruppe betrug die mediane Überlebenszeit 21,4 Monate gegenüber 17,1 Monaten in der Everolimus-Gruppe, welches einer Verlängerung der Überlebenszeit um 4,3 Monate entspricht.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das als primärer Endpunkt definierte progessionsfreie Überleben (PFS) wurde in der vorliegenden Studie als Zeit zwischen Randomisierung und dem radiologisch bestätigten Fortschreiten der Erkrankung oder dem Tod durch jegliche Ursache operationalisiert.
  • Das mediane PFS unterschied sich zwischen den Behandlungsarmen um absolut +3,5 Monate statistisch signifikant voneinander, zugunsten von Cabozantinib (7,4 versus 3,9 Monate; HR 0,52, 95%-KI [0,43; 0,64], p < 0,001).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Skelettassoziierte Ereignisse
  • Es liegen weder für den kombinierten Endpunkt noch für die Einzelkomponenten statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor.
• Morbidität - Symptomatik (FKSI-DRS)
  • Die Ereigniszeitanalysen zeigen eine statistisch signifikante längere Dauer bis zur Verschlechterung der erhobenen Symptomatik in der Cabozantinib-Behandlungsgruppe (5,6 vs. 2,8 Monate; HR 0,67, 95%-KI [0,55; 0,83], p < 0,001).
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Diese zeigen keinen statistischen Unterschied zwischen der Cabozantinib-Gruppe und der Everolimus-Gruppe.
• Lebensqualität
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie METEOR keine validen Daten erhoben.
  • Der FKSI-19 und seine Subskalen können für die Bewertung nicht herangezogen werden, da das im Vergleich zum FKSI-15 um 4 Items erweiterte Instrument nicht ausreichend validiert wurde.
• Nebenwirkungen
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten im Cabozantinib-Behandlungsarm bei 47 % und im Everolimus-Behandlungsarm bei 45 % der Patienten auf. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied in den Ereigniszeitanalysen.
  • Unter Cabozantinib waren insgesamt häufiger Patienten von schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) betroffen als unter Everolimus (80% versus 68%). Diese Ereignisse traten unter Cabozantinib auch statistisch signifikant früher ein (2,2 Monate im Cabozantinib-Arm versus 3,6 Monate im Everolimus-Arm; HR 1,23, 95 %-KI [1,03; 1,47], p = 0,023).
  • Hinsichtlich des Endpunktes Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des relativen Risikos. Sowohl unter Cabozantinib als auch unter Everolimus brachen 27 % der Patienten die Therapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Hinsichtlich des Hazard Ratios liegt ein geringfügiger statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cabozantinib vor (HR 0,72, 95 %-KI [0,54; 0,98], p = 0,036).
  • Einen signifikanten Nachteil zeigt Cabozantinib bezüglich des Auftretens von Diarrhö, Hypertonie und des palmar-plantaren Erythrodysästhesiesyndroms (Diarrhö: HR 3,85, 95 %-KI [3,02; 4,90], p < 0,001; Hypertonie: HR 5,29, 95 %-KI [3,46; 8,09], p < 0,001; palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom: HR 9,03, 95 %-KI [5,59; 14,58], p < 0,001).
  • Vorteile weist Cabozantinib hingegen hinsichtlich des Auftretens der spezifischen UEs Anämie und Pneumonitis auf (Anämie: HR 0,29, 95 %-KI [0,22; 0,40], p < 0,001; Pneumonitis: HR 0,01 [0,00; 0,23], p < 0,01).
  • Zusammenfassend zeigen die Endpunkte zu unerwünschten Ereignissen überwiegend Nachteile für Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus auf. Dies ist insbesondere auf die Nachteile hinsichtlich schwerer unerwünschter Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) zurückzuführen, während in Bezug auf spezifische unerwünschte Ereignisse sowohl Vor- als auch Nachteile bestehen.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Nutzenbewertung von Cabozantinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF liegen aus der Studie METEOR Ergebnisse zu Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität und Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Everolimus vor.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben zeigen, dass durch eine Behandlung mit Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt wird, die als eine relevante Verbesserung mit einem beträchtlichen Ausmaß bewertet wird.
  • Zudem zeigen sich für die Behandlung mit Cabozantinib positive Effekte auf die unter beiden Therapien zunehmende krankheitsspezifische Symptomatik.
  • Zur Bewertung der Lebensqualität liegen keine validen Daten vor, wobei den Aussagen zu diesem Endpunkt insbesondere in der hier vorliegenden palliativen Therapiesituation ein hoher Stellenwert beigemessen wird.
  • In Bezug auf die Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigt Cabozantinib relevante Nachteile im Vergleich zu Everolimus, insbesondere durch eine Zunahme von schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad 3-4), wohingegen die Daten zu spezifischen Nebenwirkungen sowohl Vor- als auch Nachteile aufweisen.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen positive Effekte beim Gesamtüberleben und der Symptomatik überwiegend negativen Effekten bei den Nebenwirkungen gegenüber. Die vorliegenden Daten ermöglichen keine Aussage zu Effekten auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität.