Cabozantinib (Cabometyx, 1) – Cabometyx®

• Klinische Studien
  • METEOR ist eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der 658 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Cabozantinib (330 Patienten) oder Everolimus (328 Patienten) zugeteilt wurden.

a) Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF

• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Für das in der Studie METEOR erhobene Gesamtüberleben liegen drei Datenschnitte vor: 22.05.2015, 31.12.2015 und 02.10.2016.
  • Die Behandlung mit Cabozantinib zeigte im Vergleich zu Everolimus im Gesamtüberleben zu allen drei Datenschnitten einen statistisch signifikanten Vorteil.
  • Aufgrund der höchsten Datenreife wird für die vorliegende Nutzenbewertung der 3. Datenschnitt (finale Analyse; 02.10.2016) herangezogen: Hier zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil durch die Behandlung mit Cabozantinib mit einer medianen Überlebenszeit von 21,4 Monaten (Cabozantinib) gegenüber von 17,1 Monaten (Everolimus) mit einer absoluten Differenz von +4,3 Monaten im Median (HR: 0,70, 95%-KI [0,58; 0,85]; p < 0,001).
• Morbidität - Skelettassoziierte Ereignisse
  • Der Endpunkt skelettassoziierte Ereignisse ist ein kombinierter Endpunkt, der sich aus folgenden vier Einzelkomponenten zusammensetzt: Knochenbestrahlung (operationalisiert als palliative Behandlung schmerzhafter Läsionen oder die Behandlung / Prävention von Frakturen oder Rückenmarkkompressionen), pathologische Frakturen (operationalisiert als symptomatische Frakturen), Rückenmarkkompression (operationalisiert als neurologische Beeinträchtigung oder Schmerzen infolge von Druck durch Metastasen auf das Rückenmark und operativer Eingriff am Knochen (operationalisiert als chirurgischer Eingriff zur Behandlung oder Prävention drohender pathologischer Frakturen oder von Rückenmarkkompression).
  • Für die Nutzenbewertung kann daher lediglich das vorgelegte Ergebnis des Summenscore der skelettassoziierten Ereignisse zum 1. Datenschnitt herangezogen werden, das zwischen beiden Studienarmen keinen statistisch signifikanten Unterschied aufzeigt.
• Lebensqualität
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie METEOR keine validen Daten erhoben.
  • Der FKSI-19 und seine Subskalen können für die Bewertung nicht herangezogen werden, weil das im Vergleich zum FKSI-15 um 4 Items erweiterte Instrument nicht ausreichend validiert wurde.
• Nebenwirkungen
  • In den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) und Abbrüchen aufgrund UE zeigen sich keine statisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen.
  • Unter Cabozantinib traten schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE Grad ≥ 3) insgesamt bei mehr Patienten auf als unter Everolimus (80% versus 68%), wobei diese Ereignisse unter Cabozantinib auch statistisch signifikant früher eintraten (2,2 Monate im Cabozantinib-Arm versus 3,6 Monate im Everolimus-Arm; HR 1,23, 95%-KI [1,03; 1,47], p = 0,023).
  • Nachteile unter Cabozantinib zeigen sich in den Nebenwirkungen der Systemorganklasse (SOC) „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ und „Gefäßerkrankungen“ – sie traten unter Cabozantinib häufiger auf.
  • Dieser Unterschied ist bei den Patienten in der SOC „Gefäßerkrankungen“ besonders ausgeprägt (47% unter Cabozantinib versus 16% unter Everolimus).
  • Die Analysen der Zeit bis zum ersten Ereignis bestätigen zudem ein statistisch signifikant früheres Eintreten beider Ereignisse unter Cabozantinib, wobei insbesondere das Hazard Ratio der SOC „Gefäßerkrankungen“ unter Cabozantinib hoch ausfällt (HR 3,23, 95%-KI [2,36; 4,41], p < 0,001).
  • Nachteile unter Cabozantinib zeigen sich zudem in den Nebenwirkungen der bevorzugten Begriffe (PT) „Diarrhö“ und „Hypertonie“ – diese traten bei Patienten unter Cabozantinib deutlich häufiger auf als unter Everolimus (75% versus 30% und 37% versus 8%).
  • Der Anteil der Patienten mit schweren UE (CTCAE ≥ 3) war bei beiden Ereignissen im Cabozantinib-Arm erhöht (13% versus 8% und 15% versus 3,7%).
  • Die Analysen der Zeit bis zum ersten Ereignis zeigten auch, dass beide Ereignisse unter Cabozantinib mit einem hohem Hazard Ratio statistisch signifikant früher eintraten (HR 3,85, 95%-KI [3,02 4,90], p < 0,001 und HR 5,29, 95%-KI [3,46; 8,09], p < 0,001).
  • Ein ausgeprägter Nachteil von Cabozantinib besteht bei den Nebenwirkungen hinsichtlich des PT „palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom“ (im Folgenden: Hand-Fuß-Syndrom): Das Hand-Fuß-Syndrom trat unter Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus bei mehr Patienten auf (44% versus 6%) auf und erreichte bei mehr Patienten Schweregerade von CTCAE Grad ≥ 3 (8,5% versus 0,9%).
  • Die Time-to-Event-Analysen bestätigen zudem, dass das Hand-Fuß-Syndrom unter Cabozantinib mit einem ausgeprägt hohem Hazard Ratio statistisch signifikant früher eintrat (HR 9,03, 95%-KI [5,59; 14,58], p < 0,001).
  • Vorteile unter Cabozantinib zeigen sich in Nebenwirkungen der SOC „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ sowie des PT „Anämie“ – diese traten unter Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus seltener auf (27% versus 44% und 20% versus 40%).
  • Die Analysen der Zeit bis zum ersten Ereignis unterstützen diese Vorteile dahingehend, dass beide Ereignisse unter Cabozantinib statistisch signifikant später eintraten (HR 0,38, 95%-KI [0,29; 0,50], p < 0,001 und HR 0,29, 95%-KI [0,22; 0,40], p < 0,001).
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Cabozantinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF liegen aus der Studie METEOR Ergebnisse zu Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität und Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Everolimus vor.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben zeigen, dass durch Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt wird, die als eine relevante Verbesserung bewertet wird.
  • Die Ergebnisse zur Morbidität zeigen keinen Unterschied zwischen Cabozantinib und Everolimus auf.
  • Valide Daten zur Lebensqualität wurden für die Nutzenbewertung nicht vorgelegt, wobei den Aussagen zu diesem Endpunkt insbesondere in der hier vorliegenden palliativen Therapiesituation ein hoher Stellenwert beigemessen wird.
  • Die Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigen relevante Nachteile für Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus, insbesondere bei den schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE Grad 3-4), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Gefäßerkrankungen, Diarrhö und Hypertonie und besonders ausgeprägt bei dem Hand-Fuß-Syndrom.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen positive Effekte beim verlängerten Gesamtüberleben negativen Effekten auf Ebene der Nebenwirkungen gegenüber.