Burosumab (2) – Crysvita®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Burosumab für Kinder ab 1 Jahr und Jugendliche in der Skelettwachstumsphase mit X-chromosomaler Hypophosphatämie und röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung, wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie UX023-CL301 mit einem Datenschnitt zu Woche 64 vorgelegt.
  • In der Studie UX023-CL301 wurde Burosumab im Vergleich zur konventionellen Therapie (aus oralem Phosphat und aktiven Vitamin D) bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren mit XLH untersucht.

Kinder ab 1 Jahr und Jugendliche in der Skelettwachstumsphase mit X-chromosomaler Hypophosphatämie und röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau verbleibt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Zulassungspopulation der 13-17-Jährigen ist von der vorgelegten Studie UX023-CL301 nicht umfasst.
• Mortalität
  • In der Studie UX023-CL301 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Rachitissymptomatik mittels Radiographic Global Impression of Change (RGI-C)
  • In der Studie UX023-CL301 wurde als primärer Endpunkt zur Messung der Knochenmineralisierung der RGI-C-Score eingesetzt.
  • Für den radiologischen Endpunkt RGI-C zeigte sich eine statistisch signifikante Veränderung zu Woche 64 zugunsten von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie.
  • Es liegen keine Daten vor, die die Validität des RGI-C als Surrogat für die Morbidität im vorliegenden Anwendungsgebiet belegen.
• Morbidität - Rachitissymptomatik mittels Rickets Severity Scale (RSS)
  • In der Studie UX023-CL301 wurde die Rachitissymptomatik mittels Rickets Severity Scale (RSS) als Endpunkt erhoben, um anhand von Röntgenbildern der Handgelenke und Knie die Rachitisschwere auf einer absoluten Skala von 0-10 zu bewerten.
  • In der Studie UX023-CL301 wurde für den RSS eine statistisch signifikante Veränderung zu Woche 64 zugunsten von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie gezeigt.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Nachweise sind nicht geeignet eine hinreichende Korrelation bzw. Validierung des Surrogatendpunktes (Rachitissymptomatik mittels RSS) auf patientenrelevante Endpunkte (wie Schmerzen, Mobilität, Gehvermögen, Mortalität) darzulegen.
• Morbidität - Serumphosphat
  • Die Erhöhung des pathologisch erniedrigten Serumphosphatwertes bis zum Erreichen des Normbereiches ist als Therapieziel der klinisch bedeutsame Parameter.
  • Für den Endpunkt Serumphosphatwert zeigte sich in Studie UX023-CL301 eine statistisch signifikante Veränderung zu Woche 64 zugunsten von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie.
  • Die Ergebnisse zum Serumphosphatwert deuten darauf hin, dass der Serumphosphat-Spiegel unter Therapie mit Burosumab den Normalbereich erreicht und der durch den Gendefekt verursachte pathologisch veränderte Serumphosphat-Spiegel stabilisiert wird.
• Morbidität - Anthropometrische Parameter: Körpergröße
  • Der anthropometrische Parameter Körpergröße wird, insbesondere bei Kindern mit charakteristischen, krankheitsbedingten Wachstumsstörungen, als patientenrelevanter Morbiditätsparameter eingeschätzt.
  • Für den Endpunkt absolute Veränderung im z-Score der Stehhöhe/Liegelänge wurde in der Studie UX023-CL301 ein statistisch signifikanter Vorteil von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie gezeigt, dessen klinische Bedeutung aufgrund der Größenordnung des gezeigten Unterschiedes unklar ist.
• Morbidität - Motorische Funktion: 6-Minuten-Gehtest (6MWT)
  • Der 6MWT ist ein standardisiertes und etabliertes Instrument zur Bestimmung körperlicher Belastbarkeit (Gehstrecke, die Patienten innerhalb von 6 Minuten zurücklegen können).
  • In der Studie UX023-CL301 konnte in der Veränderung der 6MWT-Distanz zu Woche 64 ein statistisch signifikanter Vorteil von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie festgestellt werden (Verbesserung der Laufstrecke um 43,2 Meter), dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann.
  • Im prozentualen Anteil der erwarteten 6MWT-Distanz zeigte sich zu Woche 64 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • In der Studie UX023-CL301 wurden keine verwertbaren Daten zur Lebensqualität vorgelegt.
• Nebenwirkungen
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine Vor- oder Nachteile für Burosumab.
  • Aufgrund der unterschiedlichen Art der Erhebung unerwünschter Ereignisse (mittels Hausvisiten, telefonische Befragung) zwischen den Studienarmen können die Ergebnisse der Kategorie Nebenwirkungen verzerrt sein.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Burosumab für Kinder ab 1 Jahr und Jugendliche in der Skelettwachstumsphase mit X-chromosomaler Hypophosphatämie und röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung wurde die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie UX023-CL301 mit einem Datenschnitt zu Woche 64 herangezogen.
  • In der Studie UX023-CL301 traten keine Todesfälle auf.
  • Für den Endpunkt der Kategorie Morbidität motorische Funktion erhoben mittels 6MWT konnte ein statistisch signifikanter Vorteil von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie (aus oralem Phosphat und aktiven Vitamin D) festgestellt werden, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann.
  • Für den Endpunkt Stehhöhe/Liegelänge (z-score) zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie, dessen klinische Bedeutung aufgrund der Größenordnung des gezeigten Unterschiedes unklar ist.
  • Für den klinisch bedeutsamen Endpunkt Serumphosphat zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie.
  • Für den Endpunkt Rachitissymptomatik erhoben mittels RGI-C und RSS wurde jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie festgestellt. Die Surrogatvalidierung für die beiden radiologischen Endpunkte RSS und RGI-C wurde jedoch für patientenrelevante Endpunkte nicht ausreichend belegt.
  • Für die Endpunkte prozentualer Anteil der erwarteten 6MWT-Distanz, Schmerzen, körperliche Funktion und Fatigue erhoben mittels PROMIS und Schmerzintensität erhoben mittels FPS-R zeigten sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie UX023-CL301 wurden keine verwertbaren Daten zur Lebensqualität vorgelegt.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine Vor- oder Nachteile für Burosumab.
  • In der Gesamtschau verbleibt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.