Burosumab (1) – Crysvita®

Kinder ab 1 Jahr und Jugendliche in der Skelettwachstumsphase mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) und röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung

• Für Kinder ab 1 Jahr und Jugendliche in der Skelettwachstumsphase mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) und röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung liegt für Burosumab ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Im Ergebnis stellt der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Burosumab zur Behandlung von Kindern ab 1 Jahr und Jugendlichen in der Skelettwachstumsphase mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) und röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung fest.
• Mortalität
  • In den Studien UX023-CL201, UX023-CL205 und UX023-CL301 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Rachitissymptomatik mittels Rickets Severity Scale (RSS)
  • Für den radiologischen Endpunkt RSS konnte ein statistisch signifikanter Unterschied zu Woche 64 gegenüber Baseline festgestellt werden (LS Mean (SE) [95%-KI]: -1,0 (0,11) [-1,22; -0,79]; p<0,0001).
  • Dieser statistisch signifikante Unterschied konnte auch in Studie UX023-CL205 für den RSS gegenüber Baseline bestätigt werden.
  • In der Studie UX023-CL301 wurde für den RSS für Burosumab gegenüber der Kontrolle eine statistisch signifikante Veränderung zu Woche 40 (LS Mean [95%-KI]: -1,34 [-1,74; -0,94]; p<0,0001) gezeigt.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Nachweise sind nicht geeignet eine hinreichende Korrelation bzw. Validierung des Surrogatendpunktes (Rachitissymptomatik mittels RSS) auf patientenrelevante Endpunkte (wie Schmerzen, Mobilität, Gehvermögen, Mortalität) darzulegen.
• Morbidität - Rachitissymptomatik mittels Radiographic Global Impression of Change (RGI-C)
  • Für den radiologischen Endpunkt RGI-C zeigte sich für Burosumab gegenüber der Kontrolle eine statistisch signifikante Veränderung zu Woche 40 (LS Mean-Differenz [95%-KI]: 1,1 [0,8; 1,2]; p<0,001).
  • Es liegen keine Daten vor, die die Validität des RGI-C als Surrogat für die Morbidität im vorliegenden Anwendungsgebiet belegen.
• Morbidität - Serumphosphat
  • Für den Serumphosphatwert zeigte sich zu Woche 40 ein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber Baseline (LS Mean (SE) [95%-KI]: 0,96 (0,12) [0,73; 1,20]; p<0,0001).
  • Diese statistisch signifikante Erhöhung des Serumphosphatwertes gegenüber Baseline wird in Studie UX023-CL201 zu Woche 64 bestätigt.
  • Des Weiteren wurde auch in der Studie UX023-CL301 ein Unterschied für den Serumphosphatwert im Vergleich zu Baseline zu Woche 40 festgestellt (LS Mean (SE) : 0,92 (0,08).
  • Zudem zeigte sich für den Serumphosphatwert in Studie UX023-CL301 für Burosumab gegenüber der konventionellen Therapie eine statistisch signifikante Veränderung zu Woche 40 (LS Mean-Differenz [95%-KI]: 0,71 [0,52; 0,91]; p<0,0001).
  • Die Ergebnisse zum Serumphosphatwert deuten darauf hin, dass der Serumphosphat-Spiegel unter Therapie mit Burosumab den Normalbereich erreicht und der durch den Gendefekt verursachte pathologisch veränderte Serumphosphat-Spiegel stabilisiert wird.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau verbleibt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen.
  • Aus den Studien UX023-CL201, UX023-CL205 und UX023-CL301 ergeben sich Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu Nebenwirkungen.
  • In keiner der Studien traten Todesfälle auf. Als Endpunkte in der Kategorie Morbidität wurden die Rachitissymptomatik mittels RGI-C und RSS, Serumphosphat, die Körpergröße: Stehhöhe bzw. Liegelänge, körperliche Belastbarkeit mittels 6MWT, motorische Funktion mittels BOT-2, Funktion und Schmerzen mittels POSNA-PODCI, Schmerzen, körperliche Funktion und Fatigue mittels PROMIS sowie die Schmerzintensität mittels FPS-R erfasst.
  • In allen drei Studien ergaben sich statistisch signifikante Erhöhungen des Serumphosphatspiegels. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Serumphosphat-Spiegel unter der Therapie mit Burosumab den Normalbereich erreicht.
  • In beiden einarmigen Studien zeigen sich statistisch signifikante Verbesserungen des RSS im Vergleich zu Baseline. Für den RSS zeigen sich zudem in der Studie UX023-CL301 statistisch signifikante Veränderungen zugunsten von Burosumab gegenüber der Kontrolle. Auch für den in der Studie UX023-CL301 erhobenen Endpunkt RGI-C ergaben sich statistisch signifikante Veränderungen zugunsten von Burosumab gegenüber der Kontrolle. Die Surrogatvalidierung für die beiden radiologischen Endpunkte RSS und RGI-C wurde jedoch für patientenrelevante Endpunkte nicht ausreichend belegt.
  • Der in der einarmigen Studie UX023-CL201 erhobene Endpunkt der Verbesserung der 6MWT zeigt gegenüber Baseline einen statistisch signifikanten Unterschied, es kann jedoch nicht abschließend bewertet werden, inwieweit die erweiterte Gehstrecke auf das zunehmende Alter und Entwicklung der Patienten zurückzuführen ist. In der kontrollierten Studie UX023-CL301 zeigte sich dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Im Endpunkt motorische Funktion mittels BOT-2 in der Skala „Kraft und Gewandtheit“ (einarmige Studie UX023-CL201) zeigt sich eine Verbesserung gegenüber Baseline, wobei die klinische Relevanz der Veränderung unklar bleibt.
  • Weiterhin wird im Endpunkt Schmerzbeeinträchtigung, erhoben durch den PROMIS, in der Domäne Peadiatric Pain Interference Score (vergleichende RCT UX023-CL301) ein Vorteil zugunsten Burosumab festgestellt, der in seiner Bedeutung unklar und in seinem Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
  • Es liegen keine verwertbaren Daten zur Lebensqualität vor (Studien UX023-CL201, UX023-CL301) bzw. es fand keine Erhebung statt (Studie UX023-CL205).
  • Unter der Burosumab-Behandlung traten in Studie UX023-CL301 vermehrt Nebenwirkungen auf.