Brentuximab Vedotin (6) – Adcetris®

• Klinische Studien
  • In der Studie wurde Brentuximab Vedotin in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (A+CHP) gegenüber Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) verglichen.

Erwachsene mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL)

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• Im Ergebnis stellt der G-BA einen geringen Zusatznutzen von Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP gegenüber CHOP bei der Behandlung Erwachsener mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL) fest.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie ECHELON-2 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich bei Heranziehen der prä-spezifizierten stratifizierten Analyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Die Anhebungsregel wird für den Endpunkt Gesamtüberleben nicht herangezogen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Progression, dem Tod jeglicher Ursache oder dem Erhalt einer antineoplastischen Folgetherapie zur Behandlung einer Lymphom-Resterkrankung.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil im Endpunkt PFS zugunsten von A + CHP.
  • Die vorliegende Operationalisierung des Endpunktes PFS ist nicht geeignet, das Scheitern einer potentiellen Heilung abzubilden.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente Progression erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den Cheson-Kriterien). Somit basiert die Erhebung des Ansprechens auf asymptomatischen Befunden und wird als nicht unmittelbar patientenrelevant bewertet.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Morbidität - Rezidivfreies Überleben (RFS)
  • Der post hoc definierten Endpunkt Rezidivfreies Überleben (RFS) ist definiert als die Zeit ab Behandlungsende (EoT) bis zum Auftreten eines Rezidivs oder bis zum Tod jeglicher Ursache bei Erwachsenen, die zum Ende der Behandlung eine CR erreicht hatten.
  • In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich für den Endpunkt RFS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Aufgrund der Beurteilung der Rezidive durch das lokale Prüfpersonal ist zudem unklar, wie umfangreich, vollständig und konsistent die Erfassung und Bewertung der Rezidive nach dem ersten Datenschnitt noch erfolgte.
  • Aus den genannten Gründen ergeben sich relevante Unsicherheiten in der Interpretation der Ergebnisse zu dem Endpunkt RFS, weshalb diese in der vorliegenden Bewertung nicht für eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen werden.
• Morbidität - Ereignisfreies Überleben (EFS)
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier Auswertungen zu dem post hoc definierten Endpunkt EFS vor, der definiert ist als Zeit ab Randomisierung bis: zur Krankheitsprogression, zum Behandlungsende ohne Erreichen einer vollständigen CR, zum Rezidiv nach CR bei Behandlungsende, zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP ergibt sich für den Endpunkt EFS ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber CHOP.
  • Am häufigsten trat das Ereignis „Progression/Rezidiv“ bei 22 % (Brentuximab Vedotin + CHP) bzw. 31 % (CHOP) der Patientinnen und Patienten auf, gefolgt vom Ereignis „keine CR zu EoT“ bei 19 % bzw. 21 % der Personen.
  • Bei der Interpretation des Effektes ergeben sich Unsicherheiten. Zum einen ist aufgrund der Beurteilung der Rezidive durch das lokale Prüfpersonal unklar, wie umfangreich, vollständig und konsistent die Erfassung und Bewertung der Rezidive nach dem ersten Datenschnitt noch erfolgte.
  • Trotz der oben beschriebenen Unsicherheiten zur Aussagekraft des Endpunktes EFS wird der positive Effekt von Brentuximab Vedotin auch vor dem Hintergrund der Größe des Effektes als ein relevantes Ergebnis für die vorliegende Bewertung herangezogen.
• Fazit zur Morbidität
  • In der Gesamtbetrachtung der für die vorliegende Bewertung herangezogenen Endpunkte zur Morbidität zeigt sich für den Endpunkt EFS ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP.
  • Für den Endpunkt CR bei Patienten mit B-Symptomatik zu Behandlungsbeginn liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Insgesamt lässt sich somit ein Vorteil für Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP gegenüber CHOP feststellen.
• Lebensqualität - Funktionsskalen (EORTC QLQ-C30)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ECHELON-2 mittels der Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Es zeigt sich auf Basis der Mittelwertdifferenz zu EoT kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Bewertung des Zusatznutzens von Brentuximab Vedotin in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP) zur Behandlung Erwachsener mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL) liegen die Ergebnisse der ECHELON-2 Studie zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich für den Endpunkt Ereignisfreies Überleben (EFS) ein relevanter Vorteil für Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP gegenüber CHOP.
  • Für den Endpunkt vollständige Remission (CR) bei Patienten mit B-Symptomatik zu Behandlungsbeginn liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Zudem zeigen sich weder für den Gesundheitszustand noch für die Endpunkte der Symptomatik sowie der neurologischen Symptomatik statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30-Fragebogens liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor. Somit kann für die gesundheitsbezogene Lebensqualität weder ein Vor- noch Nachteil für Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP gegenüber CHOP festgestellt werden.
  • Bezüglich der Nebenwirkungen liegen ebenfalls keine Vor- oder Nachteile von Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP gegenüber CHOP vor.
  • In der Gesamtschau der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten zeigt sich ein relevanter Vorteil bei der Morbidität, der jedoch mit Unsicherheiten behaftet ist.