Brentuximab Vedotin (4) – Adcetris®

Erwachsene Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) im Stadium IV

• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximab Vedotin auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 Halbsatz 1 SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der ECHELON-1 Studie definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod des Patienten, ungeachtet der zugrundeliegenden Ursache.
  • Die Behandlung mit A + AVD führte im Vergleich zu ABVD zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (Hazard Ratio = 0,52 [0,27; 0,995], p-Wert = 0,044).
  • Aufgrund der nur sehr wenigen eingetretenen Ereignisse in den Studienarmen von 3% bzw. 6% sind die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben wenig aussagekräftig.
• Morbidität - Modifiziertes Progressionsfreies Überleben (mPFS) / Therapieversagen
  • Der primäre Endpunkt der ECHELON-1 Studie war das modifizierte progressionsfreie Überleben. Dieses wurde definiert als Zeit ab Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer progressiven Erkrankung, des Todes jeglicher Ursache oder bei Patienten mit einem unvollständigen Ansprechen der Erhalt einer anschließenden antineoplastischen Chemo- oder Strahlentherapie für das HL nach planmäßigem Abschluss der Erstlinientherapie.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von A+AVD.
  • Auf Basis der vorliegenden Operationalisierung des Endpunktes mPFS lassen sich keine hinreichend belastbaren Schlussfolgerungen zu Therapieeffekten bezüglich eines Therapieversagens und damit eines Scheiterns des Heilungsversuches ableiten.
  • Aus diesen Gesichtspunkten werden die Ergebnisse zum Endpunkt mPFS in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Rezidivfreies Überleben
  • Das RFS ist definiert als die Zeit ab CR bis zum Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache bei Patienten mit CR.
  • In der Ereigniszeitanalyse, bei der die Zeitpunkte der Rezidivereignisse bzw. Todesfälle berücksichtigt werden, zeigt sich für den Endpunkt RFS ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von A+AVD.
  • Aufgrund des Randomisierungsbruchs und der weiteren beschriebenen Unsicherheiten können die Ergebnisse des Endpunktes RFS nicht für eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen werden.
• Lebensqualität
  • Für die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden die Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 Fragebogens verwendet.
  • Zum Zeitpunkt der EoT Visite zeigen sich in der Skala physische Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von A+AVD.
  • Da das Konfidenzintervall des Hedges‘ g für alle drei Skalen vollständig außerhalb des Irrelevanzbereiches liegt, werden die Effekte als klinisch relevant gewertet.
  • Zum Zeitpunkt 9 Monate nach EoT sind für die fünf Skalen allgemeiner Gesundheitszustand/ Lebensqualität, physische Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und soziale Funktion keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen vorhanden.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von A+AVD.
• Fazit zu den Nebenwirkungen
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zur Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich überwiegend Nachteile von A+AVD im Vergleich zu ABVD.
  • Vorteile für A+AVD liegen ausschließlich für den Endpunkt Abbruch ≥ 1 Komponente der Studienmedikation wegen UE und das SMQ interstitielle Lungenerkrankung vor.
  • Aufgrund des nicht mehr leitlinienkonformen Einsatzes von ABVD im Kontrollarm und der nicht durchgeführten Prophylaxe mit G-CSF bei einem Großteil der Patienten ergeben sich Unsicherheiten in der Interpretation der Ergebnisse.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (A+AVD) für die Behandlung erwachsener Patienten mit CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) im Stadium IV liegen aus der ECHELON-1 Studie Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber der Polychemotherapie ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin) vor.
  • Da das im Kontrollarm eingesetzte ABVD-Schema nicht dem derzeit als allgemein anerkannt angesehenen deutschen Behandlungsstandard BEACOPPeskaliert entspricht, erscheint es gerechtfertigt, den Ergebnissen der ECHELON-1 Studie nur eine begrenzte Aussagekraft für den deutschen Versorgungskontext beizumessen.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von A+AVD vor. Aufgrund der nur sehr wenigen eingetretenen Ereignisse sind die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben wenig aussagekräftig.
  • Bei dem Endpunkt Rezidivfreies Überleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von A+AVD. Aufgrund des vorliegenden Randomisierungsbruchs und weiterer relevanter Unsicherheiten können die Ergebnisse des Endpunktes RFS nicht für eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Für die weiteren Endpunkte der Kategorie Morbidität (EQ-5D, EORTC QLQ-C30) liegen keine statistisch signifikanten bzw. klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Studienarmen vor.
  • Die Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen klinisch relevante nachteilige Effekte während der Behandlung mit A+AVD in den Skalen physische Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion. Bezogen auf den Zeitraum nach Beendigung der Behandlung mit A+AVD und ABVD sind keine Effekte vorhanden, für die sich mit hinreichender Sicherheit eine klinische Relevanz ableiten lässt.
  • Die Ergebnisse zur Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen überwiegend Nachteile von A+AVD im Vergleich zu ABVD. Die Ergebnisinterpretation ist aufgrund des nicht mehr leitlinienkonformen Einsatzes von ABVD im Kontrollarm und der nicht durchgeführten Prophylaxe mit G-CSF bei einem Großteil der Patienten mit Unsicherheiten behaftet.