Brentuximab Vedotin (2) – Adcetris®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zum Nachweis des Ausmaßes des Zusatznutzens die randomisierte doppelblinde, Placebo-kontrollierte Zulassungsstudie AETHERA vorgelegt.

a) erwachsene Patienten mit CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT)

• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität liegen für die Gesamtpopulation Daten basierend auf dem Datenschnitt vom 18. August 2014 und dem Datenschnitt vom 14. Oktober 2015 vor.
  • Das Mediane Überleben wurde in keiner der beiden Populationen und Studienarme erreicht.
  • Anhand der vorliegenden Interimsanalysen konnte weder für die Gesamtpopulation noch für die Patienten mit ≥ 2 Risikofaktoren ein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Brentuximab Vedotin und Placebo gezeigt werden.
  • Die Ergebnisse sind aufgrund des Cross-over-Effekts sowie der begrenzten Datenreife potentiell verzerrt und nicht valide beurteilbar.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das Progressionsfreie Überleben wurde durch ein unabhängiges Prüfkomitee als primärer Endpunkt gemäß den Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma erhoben und ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod, unabhängig von der Todesursache, je nachdem welches Ereignis früher eintrat.
  • Zum Zeitpunkt der primären Analyse erlitten 36 % der Patienten im Brentuximab Vedotin -Arm und 46 % der Patienten im Placebo - Arm ein PFS-Ereignis.
  • Das Risiko eines PFS-Ereignisses verringerte sich für Patienten unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin um 43 %, im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo (Hazard Ratio (HR): 0,57; 95%-KI [0,40; 0,81]; p = 0,0013).
  • Beim letzten Datenschnitt vom 14. Oktober 2015 beträgt das HR für die gesamte Studienpopulation 0,58 und für Patienten mit ≥ 2 Risikofaktoren 0,49.
  • Das mediane PFS war in der Gesamtpopulation unter der Behandlung mit Brentuximab Vedotin um 18,4 Monate und bei Patienten ≥ 2 Risikofaktoren um 30,6 Monate verlängert.
  • Die Bewertung des Endpunktes erfolgte fast ausschließlich anhand morphologischer und bildgebender Merkmale ohne Erfassung von vom Patienten wahrnehmbaren Symptomen.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Lebensqualität
  • Zur Bewertung der Lebensqualität wurden keine geeigneten Daten vorgelegt.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie AETHERA hat nahezu jeder Patient im Brentuximab – Arm ein unerwünschtes Ereignis erfahren (98 %). Hingegen traten im Placebo – Arm unerwünschte Ereignisse bei 89% in der Gesamtpopulation und bei 87 % bezogen auf die Patienten mit ≥ 2 Risikofaktoren auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und unerwünschte Ereignisse, die als „schwere unerwünschte Ereignisse“ eingestuft wurden (CTCAE Grad ≥ 3) traten unter Brentuximab Vedotin statistisch signifikant häufiger bei Patienten des Interventionsarms (56 % und 25 %) als bei Patienten der Vergleichsgruppe (32 % und 13 %) auf.
  • Für die Patientengruppe mit ≥ 2 Risikofaktoren zeigt sich ein ähnliches Bild: für SUE und liegen jeweils statistisch signifikante Ergebnisse zuungunsten von Brentuximab Vedotin vor (SUE: relatives Risiko = 1,76 [95% KI: 1,05; 2,95]; p = 0,03; UE NCI-CTCAE Grad ≥ 3: relatives Risiko = 1,63 [1,24; 2,14]; p = 0,0003).
  • Auch hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, liegen statistisch signifikante Ergebnisse für beide Patientenpopulationen vor, die sich in Effektgröße und –richtung kaum unterscheiden: so traten bei Patienten mit ≥ 2 Risikofaktoren im Brentuximab Vedotin -Arm bei 30 % der Patienten Therapieabbrüche auf und im Placebo -Arm bei 5% der Patienten (RR = 5,68; 95 %-KI [2,65; 12,18]; p < 0,0001).
  • Unter der Behandlung mit Brentuximab Vedotin wiesen deutlich mehr Patienten Erkrankungen des Nervensystems, des Blutes und des lymphatischen Systems sowie gastrointestinale Erkrankungen auf.
  • Insbesondere patientenrelevant ist das Auftreten von peripheren Neuropathien zu werten. So ist das Risiko für das Auftreten peripherer Neuropathien unter Brentuximab etwa dreifach erhöht (RR = 3,46; 95%-KI [2,48; 4,83]; p < 0,00001, gesamte Safety- Population).
  • Periphere Neuropathien des Grades 3 waren unter Brentuximab signifikant häufiger.
  • Zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung waren bei 59 % der Patienten im Interventionsarm und 87 % der Patienten im Kontrollarm die Neuropathien reversibel. Entsprechend blieben jedoch in der Studienpopulation bei 41 % unter Brentuximab Vedotin und 13 % unter Placebo weiterhin periphere Neuropathien (vorwiegend Schweregrad 1) bestehen.
  • Hinsichtlich der Interpretation der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist zu berücksichtigen, dass die Behandlungsdauer der Gruppen sich um ca. 4 Wochen unterschied, was die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen möglicherweise beeinflussen könnte.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Brentuximab Vedotin liegen aus der Studie AETHERA Ergebnisse im Vergleich zu Placebo zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigen die Ergebnisse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Aufgrund der hohen Cross-Over-Rate ist das Ergebnis zum Gesamtüberleben potentiell hoch verzerrt und nicht valide interpretierbar.
  • Bei dem Endpunkt „Zeit bis zum Beginn einer allogenen Transplantation“ wurde der Median der „time – to – event“ Analyse nicht erreicht, jedoch zeigt sich eine statistisch signifikante Risikoreduktion für die Durchführung einer Stammzelltransplantation für Patienten unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin nur bei Patienten mit ≥ 2 Risikofaktoren.
  • Daten zur Lebensqualität wurden in der vorliegenden Studie nicht erhoben. Unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufes, der Schwere der Erkrankung und der in diesem Indikationsgebiet etablierten Therapiesituation (beobachtendes Abwarten), wären Daten zur Lebensqualität zur Beurteilung des therapeutischen Stellenwertes von Brentuximab Vedotin besonders wünschenswert gewesen.
  • Die Gesamtschau der Nebenwirkungen zeigt zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE), unerwünschten Ereignissen, die als „schwere unerwünschte Ereignisse“ eingestuft wurden (CTCAE Grad ≥ 3), Therapieabbrüchen und vor allem zu den peripheren Neuropathien statistisch signifikante Ergebnisse zuungunsten für das zu bewertende Arzneimittel auf.
  • Insbesondere das Auftreten dieser für den Patienten relevanten Nebenwirkungen ist bei der Auswahl von Brentuximab vedotin zur Behandlung der Patienten mit CD30+ Hodgkin -Lymphom mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko nach einer ASCT vor dem Hintergrund des nicht gezeigten Vorteils im Gesamtüberlebens und den fehlenden Lebensqualitätsdaten abzuwägen.