Brentuximab Vedotin (3) – Adcetris®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Brentuximab Vedotin legte der pharmazeutische Unternehmer die pivotale, offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie C25001 (ALCANZA) vor.
  • Als supportive Evidenz wurden vom pharmazeutischen Unternehmer die zwei offenen, einarmigen und monozentrischen Phase-II-Studien 35-IST-001 und 35-IST002 angeführt.

a) erwachsene Patienten mit CD30+ kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Behandlung

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie ALCANZA als Sicherheitsendpunkt erhoben und post hoc analysiert.
  • Die mediane Überlebenszeit wurde zum Zeitpunkt des finalen Datenschnitts in keinem Studienarm erreicht.
  • Insgesamt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Brentuximab Vedotin gegenüber der Kontrollbehandlung mit Methotrexat oder Bexaroten ist für das Gesamtüberleben nicht belegt.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS), Objektive Ansprechrate ≥ 4 Monate (ORR4)
  • Für den Endpunkt PFS liegt ein statistisch signifikanter Vorteil für eine Behandlung mit Brentuximab Vedotin gegenüber der Kontrolltherapie vor.
  • Die mediane Zeit bis zum Progressions-Ereignis betrug für Patienten im Brentuximab Vedotin-Arm 16,7 Monate und im Kontrollarm 3,5 Monate (HR 0,27; 95 %-KI [0,17; 0,43]; p < 0,001; Absolute Differenz: 13,2 Monate).
  • Die ORR4 wurde durch die IRF auf der Grundlage des globalen Ansprech-Score (GRS) eingeschätzt.
  • Für den Endpunkt ORR4 zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für eine Behandlung mit Brentuximab Vedotin (Risikodifferenz 43,8 %; 95 %-KI [29,1; 58,4]; p < 0,001).
  • Bei den Endpunkten PFS und ORR4 handelt es sich um kombinierte Endpunkte, die sich im Fall vom PFS aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität und im Fall des ORR4 aus Endpunkten der Kategorie Morbidität zusammensetzen.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponenten "Progression der Erkrankung" bzw. „Ansprechen der Lymphknoten, innere Organe und Blut“ erfolgte in den Bereichen Lymphknoten, innere Organe und Blut entsprechend der Operationalisierung nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren und Laborparametern.
  • Somit basiert die Erhebung des Ansprechens dieser Bereiche auf asymptomatischen Befunden und wird als nicht unmittelbar patientenrelevant bewertet.
  • Die Hautveränderungen wurden mittels des mSWAT erhoben.
  • Gleichwohl fehlen Informationen zur (evidenzbasierten) Grundlage der verwendeten Gewichtungsfaktoren für die Art der Hautveränderung (Patches, Plaques, Tumoren) und zur Rationale, Hautveränderungen unterschiedlicher Prognose in einem kombinierten Score abzubilden.
  • Ferner liegen keine Angaben zur Interrater-Reliabilität vor.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer herangezogene Validierungsstudie zeigt keine signifikante Korrelation zwischen dem mSWAT und dem Skindex-29.
  • Es besteht somit Zweifel, ob das für die Beurteilung des Hautansprechens verwendete Messinstrument mSWAT ausreichend valide und reliabel ist, um die kutane Krankheitslast abzubilden.
  • Unter Würdigung der Stellungnahmen der Fachgesellschaften sowie unter Berücksichtigung der Belastung des Patienten, werden die mit dem mSWAT in dieser seltenen Indikation gemessenen Veränderungen der Haut in der vorliegenden Bewertung dargestellt.
  • Kutane Symptomatik – Symptomdomäne des Skindex-29
  • Es liegen Auswertungen zu der maximalen Veränderung der kutanen Symptomatik zwischen Baseline und während der Behandlungsphase (inkl. Behandlungsende) vor.
  • Diese zeigen sowohl für die maximale Verbesserung (maximale Reduktion) als auch für die maximale Verschlechterung (maximaler Anstieg) statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen zu Gunsten von Brentuximab Vedotin.
  • Die statistisch signifikante maximale Verbesserung der kutanen Symptomatik unter Brentuximab Vedotin ist nach Hedges´g klinisch relevant (-0,85; 95 %-KI [-1,23; -0,46]).
  • Hinsichtlich der vorgelegten Ergebnisse zu der maximalen Verbesserung bzw. maximalen Verschlechterung der kutanen Symptomatik ist zu berücksichtigen, dass sich die Behandlungszeiten zwischen beiden Studienarmen stark unterscheiden.
  • Die Erhebung der kutanen Symptomatik für Patienten im Brentuximab Vedotin-Arm erfolgte daher deutlich häufiger als im Kontrollarm.
  • Aus diesem Grund liegt für die maximale Verbesserung eine Verzerrung zu Gunsten und für die maximale Verschlechterung eine Verzerrung zu Ungunsten von Brentuximab Vedotin vor.
  • Die Ergebnisse sind daher als hoch verzerrt anzusehen.
  • Kutane Symptomatik – maximale Verbesserung und maximale Verschlechterung der ungewichteten Anteile der Hautveränderungen der Gesamtkörperoberfläche
  • Hinsichtlich der maximalen Verbesserung der kutanen Symptomatik liegt für Brentuximab Vedotin bei den Tumoren ein statistisch signifikanter und nach Hedges´g ein klinisch relevanter Vorteil gegenüber dem Kontrollarm vor (0,59; 95 %-KI [0,23; 0,96]).
  • In Bezug auf die maximale Verschlechterung zeigen sich für eine Behandlung mit Brentuximab Vedotin ebenfalls statistisch signifikante Vorteile bei Tumoren und Plaques.
  • Eine klinische Relevanz entsprechend Hedges´g zeigt sich nur bei Tumoren (0,59; 95 %-KI [-0,96; -0,22]).
  • Aufgrund der unterschiedlich langen Behandlungszeiten liegt für die maximale Verbesserung eine Verzerrung zu Gunsten und für die maximale Verschlechterung eine Verzerrung zu Ungunsten von Brentuximab Vedotin vor.
  • Kutane Symptomatik – Maximale Reduktion und maximaler Anstieg des mSWAT-Scores
  • Zwischen den Studienarmen zeigt sich sowohl bei der maximalen Reduktion (Mittelwertdifferenz: 11,77 %; 95 %-KI [3,02; 20,53]; p < 0,01) als auch bei der maximalen Verschlechterung (Mittelwertdifferenz: -11,92 %; 95 %-KI [-20,83; -3,01]; p < 0,01) des mSWAT-Scores ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von Brentuximab Vedotin.
  • Die Unterschiede hinsichtlich des mSWAT-Scores sind gemäß Hedges´g nicht als klinisch Relevant einzuschätzen.
  • Kutane Symptomatik – Komplettremission
  • Eine Komplettremission der Haut trat in der Gesamtpopulation bei 26,6 % der Patienten des Brentuximab Vedotin-Arms und bei 1,6 % der Patienten des Kontrollarms auf.
  • Eine vollständige Rückbildung aller Hautsymptome war damit unter Brentuximab Vedotin statistisch signifikant häufiger als im Kontrollarm (Relatives Risiko: 17; 95 %-KI [2,33; 124]; p < 0,001).
  • Im Brentuximab Vedotin-Arm erreichen sowohl Patienten mit MF (16,7 %) als auch mit pcALCL (56,3 %) häufiger eine Komplettremission der Haut als im Kontrollarm (0 bzw. 6,7 %).
  • Zusammenfassend resultiert die Behandlung mit Brentuximab Vedotin gegenüber dem Kontrollarm in einem deutlichen Vorteil hinsichtlich der vollständigen Hautremission.
  • Gesundheitszustand
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied in den Mittelwertdifferenzen bei den Veränderungen zwischen Baseline und Behandlungsende zwischen Behandlungsarmen.
  • Hospitalisierung
  • Zwischen den Behandlungsarmen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Anzahl der Patienten, die stationär behandelt wurden.