Brentuximab Vedotin (1) – Adcetris®

• Klinische Studien
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie SG035-0003 vor. Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige, multizentrische offene Studie der Phase II.
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie SG035-0004 vor. Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige, multizentrische offene Studie der Phase II.

a) Behandlung rezidivierter / refraktärer CD30+ Hodgkin-Lymphome nach einer autologen Stammzelltransplantation

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximabvedotin wie folgt bewertet:
• Für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom, die mindestens eine ASCT als Vortherapie ihrer Erkrankung erhalten haben, liegt ein Zusatznutzen vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximabvedotin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation die fehlende Kontrollgruppe in der Studie SG035-0003 und die fehlende Validität der vorgelegten historischen Vergleiche.
• Mortalität
  • In der Studie SG035-0003 wurde der Endpunkt "Gesamtüberleben" als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • Zum primären Analysezeitpunkt (16. September 2010) waren 13 der 102 Patienten verstorben. Das mediane Gesamtüberleben, geschätzt mittels Kaplan-Meier-Methodik, wurde innerhalb der Beobachtungszeit nicht erreicht.
  • Zum Zeitpunkt der zweiten Analyse waren 36 Patienten verstorben, der Kaplan-Meier-Schätzer für das mediane Gesamtüberleben lag zu diesem Zeitpunkt bei 27 Monaten (95 %-KI: 23,9, --).
  • Zum dritten Analysezeitpunkt (2. April 2012) waren 40 Patienten verstorben, der Kaplan-Meier-Schätzer für die mediane Überlebenszeit wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse nicht erreicht (95 %-KI: 27; --).
  • In der Gesamtbetrachtung dieser Aspekte ist das Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximabvedotin für den Endpunkt Gesamtüberleben aufgrund der methodischen Limitationen des historischen Vergleichs, der Unsicherheit der Datenlage sowie der Heterogenität und Widersprüchlichkeit der Daten zum Gesamtüberleben aus dem historischen Vergleich auf Basis der vorliegenden Daten nicht quantifizierbar.
• Morbidität - Komplette Remission (CR)
  • Eine komplette Remission verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist patientenrelevant.
  • 35 Patienten der Studie SG035-0003 erreichten eine komplette Remission (34 %; 95 %-KI: 25,2; 44,4).
  • Insgesamt kann somit auf der Grundlage des Endpunktes CR keine Aussage zur Quantifizierung des patientenrelevanten Zusatznutzens getroffen werden.
• Morbidität - Rückgangsrate B-Symptomatik
  • Der Endpunkt "Rückgangsrate der B-Symptomatik" wurde definiert als Anteil der Patienten mit Lymphom-assoziierter B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10%) bei Baseline, welche einen Rückgang aller B-Symptome zu jeglicher Zeit während der Behandlungsdauer erreicht haben.
  • 35 Patienten (35 % der Studienpopulation) wies zu Studienbeginn nachweisbare Lymphom-assoziierte B-Symptomatik auf. 27 Patienten (77 %) erreichten einen Rückgang aller B-Symptome.
  • In Bezug auf die Symptome Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust ergibt sich zwar ein Zusatznutzen, der jedoch insbesondere aufgrund fehlender Angaben zur Dauer des Therapieansprechens und zur Intensität der Symptomatik in seinem Ausmaß nicht valide quantifizierbar ist.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS), Ereignisfreies Überleben (EFS)
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 25,1 Wochen (95 %-KI: 21,9; 39,1), das ereignisfreie Überleben lag bei 29 Wochen (95 %-KI: 23,9; 38,3).
  • Insgesamt kann somit auf der Grundlage der Endpunkte PFS und EFS keine Aussage zur Quantifizierung des patientenrelevanten Zusatznutzens getroffen werden.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Die "Objektive Ansprechrate" (ORR) war der primäre Endpunkt der Studie SG035-0003.
  • Der Endpunkt wurde für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen, da keine patientenrelevante Operationalisierung eingesetzt wurde und die Erhebung dieses Endpunktes ausschließlich mittels bildgebender Verfahren erfolgte.
• Lebensqualität
  • In der Studie SG035-0003 wurde die Lebensqualität nicht erhoben. Somit liegen zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität für Brentuximabvedotin keine Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Brentuximabvedotin stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber.
  • In der Studie SG035-0003 kam es bei 98 Prozent der Patienten zu mindestens einem unerwünschten Ereignis und ein Viertel der Patienten war von mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis betroffen.
  • 20 Prozent der Patienten brachen die Behandlung mit Brentuximabvedotin aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.
  • Am häufigsten traten periphere Neuropathien (SMQ „periphere Neuropathien“, 55 %), insbesondere sensorische Neuropathien (47 %), sowie Müdigkeit (46 %), Übelkeit (42 %), Infektionen der oberen Atemwege (37 %), Diarrhoe (36 %), Pyrexie (29 %), Erbrechen (22 %) und Neutropenien (22 %) auf.
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber insbesondere vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft.
  • Valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse können jedoch auf der Grundlage der vorliegenden Daten insbesondere wegen fehlender Langzeitdaten zur Sicherheit sowie der Limitation der fehlenden Kontrollgruppe nicht getroffen werden.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA ausgehend von der Zulassung und den in der vorgenannten Studie beobachteten erwünschten und unerwünschten Wirkungen, sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen, der mündlichen Anhörung als auch unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung, zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.

b) Behandlung rezidivierter / refraktärer CD30+ Hodgkin-Lymphome nach mind. zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine autologe Stammzelltransplantation / Kombinationschemotherapie nicht als Behandlungsoption in Frage kommt (ASCT-naive Patienten)

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximabvedotin wie folgt bewertet:
• Für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom, die mindestens eine ASCT als Vortherapie ihrer Erkrankung erhalten haben, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximabvedotin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation insbesondere die fehlende Kontrollgruppe in den vorgelegten Studien/Fallserien.
• Mortalität
  • Für die aggregierte Fallserie der ASCT-naiven Patienten liegen keine Daten zum Gesamtüberleben vor. Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens können somit für die Patientenpopulation der ASCT-naiven Patienten für den Endpunkt Gesamtüberleben nicht getroffen werden.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Es handelt sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus der Summe der beiden Endpunktkategorien "Anteil der Patienten mit partieller Remission" sowie "Anteil der Patienten mit kompletter Remission" zusammensetzt.
  • Der Endpunkt wurde für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen, da keine patientenrelevante Operationalisierung eingesetzt wurde und die Erhebung dieses Endpunktes ausschließlich mittels bildgebender Verfahren erfolgte.
• Morbidität - Komplette Remission (CR)
  • Eine komplette Remission verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist patientenrelevant.
  • Von den 41 zulassungskonform behandelten Patienten erreichten 22 % eine komplette Remission.
  • Insgesamt kann somit aufgrund fehlender Angaben zur Erhebung und Operationalisierung auf der Grundlage des Endpunktes CR keine valide Aussage zur Quantifizierung des patientenrelevanten Zusatznutzens getroffen werden.
• Morbidität - Anteil der Patienten, die nach einer Behandlung mit Brentuximabvedotin eine Stammzelltransplantation erhalten haben
  • Von den 41 Patienten, die eine zulassungskonforme Behandlung ihrer rezidivierten / refraktären Erkrankung mit Brentuximabvedotin erhalten haben, erhielten 8 Patienten (19 %) im Anschluss an die Behandlung mit Brentuximabvedotin eine ASCT.
  • Somit kann auf der Grundlage dieses Endpunktes keine valide Aussage zur Quantifizierung des patientenrelevanten Zusatznutzens getroffen werden.
• Lebensqualität
  • Für die aggregierte Fallserie der ASCT-naiven Patienten wurde die Lebensqualität nicht erhoben. Somit liegen zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität auch für diese Patientenpopulation keine Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen wurden deskriptive Angaben aus den entsprechenden Originalstudien und Fallserien vorgelegt.
  • UE mit einem CTCAE-Grad ≥ 3 traten bei 42,4 % der Patienten auf. Bei 15 Patienten (25 %) wurde ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis beobachtet. Bei 7 Patienten (12 %) führten unerwünschte Ereignisse zum Therapieabbruch.
  • Auch in der Population der ASCT-naiven Patienten traten überwiegend periphere Neuropathien (SMQ „periphere Neuropathie“; 25 Patienten, 42 %) auf.
  • Valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse können jedoch auf der Grundlage der vorliegenden Daten aufgrund fehlender Angaben zur Erfassung der Nebenwirkungen, zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Ereignisse, fehlender Langzeitdaten zur Sicherheit, der geringen Patientenzahl sowie der Limitation der fehlenden Kontrollgruppe nicht getroffen werden.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA ausgehend von der Zulassung und den in den vorgenannten Studien/Fallserien beobachteten erwünschten und unerwünschten Wirkungen, sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen, der mündlichen Anhörung als auch unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung, zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.

c) Behandlung rezidivierter / refraktärer systemischer anaplastischer großzelliger Lymphome

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximabvedotin wie folgt bewertet:
• Für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom, die mindestens eine ASCT als Vortherapie ihrer Erkrankung erhalten haben, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximabvedotin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation die fehlende Kontrollgruppe in der vorgelegten Studie SG035-0004 und die fehlende Validität des vorgelegten historischen Vergleichs.
• Mortalität
  • In der Studie SG035-0004 wurde der Endpunkt "Gesamtüberleben" als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • Zum Analysezeitpunkt waren 19 der 58 Patienten verstorben. Das mediane Gesamtüberleben, geschätzt mittels Kaplan-Meier-Methodik, wurde innerhalb der Beobachtungszeit nicht erreicht.
  • Das geschätzte Gesamtüberleben nach 12 Monaten betrug 70 % (95 %-KI: 59; 82).
  • Eine Bewertung zum Ausmaß des Zusatznutzens von Brentuximabvedotin zum patientenrelevanten Endpunkt "Gesamtüberleben" ist aufgrund der Unsicherheit der Datenlage nicht möglich.
• Morbidität - Komplette Remission (CR)
  • Eine komplette Remission verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist patientenrelevant.
  • 59 % der Patienten der Studie SG035-0004 erreichten eine komplette Remission (95 %-KI: 45; 71).
  • Insgesamt kann somit auf der Grundlage des Endpunktes CR keine valide Aussage zur Quantifizierung des Ausmaßes des patientenrelevanten Zusatznutzens getroffen werden.
• Morbidität - Rückgangsrate B-Symptomatik
  • Der Endpunkt "Rückgangsrate der B-Symptomatik" wurde definiert als Anteil der Patienten mit Lymphom-assoziierter B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10%) bei Baseline, welche einen Rückgang aller B-Symptome zu jeglicher Zeit während der Behandlungsdauer erreicht haben.
  • 17 Patienten wiesen zu Studienbeginn nachweisbare Lymphom-assoziierte B-Symptomatik auf. Von diesen 17 Patienten erreichten 14 (82 %) einen Rückgang aller B-Symptome.
  • In Bezug auf die Symptome Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust ergibt sich ein Zusatznutzen, der jedoch insbesondere aufgrund fehlender Angaben zum Dauer des Ansprechens und zur Intensität der Symptomatik nicht quantifizierbar ist.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben, Ereignisfreies Überleben
  • Das mediane progressionsfreie Überleben, geschätzt mittels Kaplan-Meier-Methodik, betrug 14,3 Monate (95 %-KI: 6,9; --), das ereignisfreie Überleben lag bei 6,7 Monaten (95 %-KI: 4,2; 9,5).
  • Insgesamt kann somit auf der Grundlage der Endpunkte PFS und EFS keine Aussage zur Quantifizierung des patientenrelevanten Zusatznutzens getroffen werden.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Die "Objektive Ansprechrate" (ORR) war der primäre Endpunkt der Studie SG035-0004.
  • Der Endpunkt wurde für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen, da keine patientenrelevante Operationalisierung eingesetzt wurde und die Erhebung dieses Endpunktes ausschließlich mittels bildgebender Verfahren erfolgte.
• Lebensqualität
  • In der Studie SG035-0004 wurde die Lebensqualität nicht erhoben. Somit liegen zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität für Brentuximabvedotin keine Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Brentuximabvedotin stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber.
  • In der Studie SG035-0004 kam es bei allen Patienten (100 %) zu mindestens einem unerwünschten Ereignis. 62 % der Patienten war von einem unerwünschten Ereignis mit einem CTCAE-Grad ≥ 3 betroffen. 28 Prozent der Patienten brachen die Behandlung mit Brentuximabvedotin aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.
  • Am häufigsten traten auch bei dieser Population periphere Neuropathien (SMQ „periphere Neuropathien“, 57 %), insbesondere sensorische Neuropathien (41 %), sowie Übelkeit (40 %), Müdigkeit (38 %), Pyrexie (34 %), Diarrhoe (29 %), Neutropenien (21 %) und Infektionen der oberen Atemwege (19 %) auf.
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber insbesondere unter Berücksichtigung der vorliegenden Schwere der Erkrankung sowie der mangelnden Therapieoptionen überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft.
  • Valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse können jedoch auf der Grundlage der vorliegenden Daten aufgrund fehlender Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Ereignisse, fehlender Langzeitdaten zur Sicherheit, der geringen Patientenzahl sowie der Limitation der fehlenden Kontrollgruppe nicht getroffen werden.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA ausgehend von der Zulassung und den in den vorgenannten Studien/Fallserien beobachteten erwünschten und unerwünschten Wirkungen, sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen, der mündlichen Anhörung als auch unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung, zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.