Avapritinib (4) – Ayvakyt®

Erwachsene mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Der G-BA stuft daher das Ausmaß des Zusatznutzens von Avapritinib zur Behandlung von Erwachsenen mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann, als gering ein.
• Die Aussagesicherheit wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft. Dem liegt eine Unsicherheit hinsichtlich der Umsetzung der BSC in der Studie PIONEER zugrunde, die aus einer Einschränkung der Glucocorticoidtherapie im Studienverlauf resultiert.
• Mortalität
  • Im zweiten Teil der PIONEER-Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Symptomatik gemessen über indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form (ISM-SAF)
  • Für den Endpunkt ISM-SAF zeigt sich in der Haut-Domäne ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Avapritinib. Im TSS sowie in den Domänen der gastrointestinalen und neurokognitiven Symptomatik zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
  • Sowohl das Leitsymptom als auch die Leitdomäne zeigen eine signifikante Verbesserung der Mittelwertdifferenz im Avapritinib-Arm. Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges‘ g) der Leitdomäne liegt außerhalb der Irrelevanzschwelle (-0,2 bis 0,2), sodass der Effekt als klinisch relevant eingestuft wird. Für das Leitsymptom trifft dies nicht zu, damit lässt sich nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass der beobachtete Effekt für das Leitsymptom klinisch relevant ist.
• Morbidität - Patient Global Impression of Symptom Severity (PGIS)
  • Für den PGIS zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Avapritinib.
• Morbidität - Patient Global Impression of Change (PGIC)
  • Für den PGIC zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Fazit zur Endpunktkategorie Morbidität
  • Für den Endpunkt ISM-SAF zeigt sich in der Haut-Domäne ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Avapritinib. Im TSS, sowie in den Domänen der gastrointestinalen und neurokognitiven Symptomatik, zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
  • Die Veränderung der individuellen Symptomatik wird durch die Auswertung des individuellen Leitsymptoms und der Leitdomäne mittels ISM-SAF erfasst. In der Analyse der individuellen Leitdomäne zeigt sich ein klinisch relevanter Vorteil für Avapritinib.
  • Die Symptomatik wurde zusätzlich mittels PGIS und der Gesundheitszustand mittels EQ-5D VAS und PGIC erhoben. In den Endpunkten PGIS und EQ-5D VAS zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Avapritinib. Für den PGIC zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Lebensqualität - Mastocytosis Quality of Life Questionnaire (MC-QoL)
  • Für den Endpunkt MC-QoL zeigen sich im Gesamtscore sowie in den Domänen zu Symptomen, Emotionen und soziales Leben / Funktionsfähigkeit statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Avapritinib. In der Haut-Domäne zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE). Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Avapritinib zur Behandlung von Erwachsenen mit ISM mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann, legt der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der Studie PIONEER vor. Im abgeschlossenen, doppelblinden, randomisierten zweiten Teil der Studie wurde Avapritinib gegenüber Placebo, jeweils in Kombination mit BSC, über 24 Wochen verglichen. Es liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens trat in keinem der beiden Studienarme ein Todesfall auf. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich somit kein relevanter Unterschied.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität liegen Ergebnisse zur Symptomatik (ISM-SAF, PGIS) und zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, PGIC) vor.
  • Für den Endpunkt ISM-SAF zeigt sich in der Haut-Domäne ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Avapritinib. Im TSS sowie in den Domänen der gastrointestinalen und neurokognitiven Symptomatik zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
  • Die Veränderung der individuellen Symptomatik wird durch die Auswertung des individuellen Leitsymptoms und der Leitdomäne mittels ISM-SAF erfasst. In der Analyse der individuellen Leitdomäne zeigt sich ein klinisch relevanter Vorteil für Avapritinib.
  • Die Symptomatik wurde zusätzlich mittels PGIS und der Gesundheitszustand mittels EQ-5D VAS und PGIC erhoben. Im PGIS und EQ-5D VAS zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Avapritinib. Für den PGIC zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Die Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität werden insgesamt als bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gewertet.
  • In der Endpunktkategorie Lebensqualität liegen Ergebnisse des MC-QoL und des SF-12 vor.
  • Für den Endpunkt MC-QoL zeigen sich im Gesamtscore sowie in den Domänen zu Symptomen, Emotionen und soziales Leben / Funktionsfähigkeit statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Avapritinib. In der Haut-Domäne zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Für die PCS des SF-12 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Avapritinib. Für die MCS des SF-12 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigen die Ergebnisse keine bewertungsrelevanten Unterschiede.
  • In der Gesamtschau zeigt sich für die Behandlung mit Avapritinib im Vergleich zu Best Supportive Care in der Symptomatik eine relevante Verbesserung in Bezug auf die Hautsymptomatik, jedoch nicht für weitere bedeutsame Symptome. Relevante Verbesserungen zeigen sich zudem in der Endpunktkategorie Lebensqualität. Diese Ergebnisse werden insgesamt als eine relevante Verbesserung bewertet, die in der Gesamtbewertung einen geringen, jedoch keinen beträchtlichen Zusatznutzen begründen.