Avapritinib (3) – Ayvakyt®

• Klinische Studien
  • PIONEER ist eine laufende Phase II-Studie, die in drei Teile gegliedert ist.
  • Der zweite Studienteil umfasst die doppelblinde, randomisierte Studienphase in der Avapritinib gegenüber Placebo, jeweils in Kombination mit Best-Supportive-Care (BSC), über 24 Wochen verglichen wurde.

Erwachsene mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann

• Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen
• Somit stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Avapritinib zur Behandlung von Erwachsenen mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann, als gering ein.
• Insgesamt wird die Aussagekraft in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Im zweiten Teil der PIONEER-Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Symptomatik gemessen über indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form (ISM-SAF)
  • Die Responderanalyse des ISM-SAF zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied im Hautdomänen-Symptomscore zugunsten von Avapritinib.
  • Der ISM-SAF Gesamtscore sowie die Domänen „gastrointestinale Symptome“ und „neurokognitives Symptomcluster“ weisen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf.
  • Sowohl das Leitsymptom als auch die Leitdomäne zeigen eine signifikante Verbesserung der Mittelwertdifferenz im Avapritinib-Arm.
  • Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges‘ g) der Leitdomäne liegt außerhalb der Irrelevanzschwelle (-0,2 bis 0,2), sodass der Effekt als klinisch relevant eingestuft wird.
  • Für das Leitsymptom trifft dies nicht zu, damit lässt sich nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass der beobachtete Effekt für das Leitsymptom klinisch relevant ist.
• Morbidität - Patient Global Impression of Symptom Severity (PGIS)/ Patient Global Impression of Change (PGIC)
  • Für den PGIS zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Avapritinib.
  • Für den PGIC zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) (visuelle Analogskala des European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions)
  • Die Responderanalyse des EQ-5D VAS zeigt einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten von Avapritinib.
• Fazit zur Endpunktkategorie Morbidität
  • Aus der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu Symptomatik und Gesundheitszustand lässt sich insgesamt ein Vorteil für Avapritinib ableiten.
  • Die Responderanalyse im Endpunkt ISM-SAF weist einen Vorteil hinsichtlich der Hautsymptomatik auf. Die Responderanalyse zeigt jedoch keine Verbesserungen in den weiteren Domänen oder des Gesamtscores.
  • Die patientenindividuelle Verbesserung der Symptomatik wird durch die Auswertung des individuellen Leitsymptoms und der Leitdomäne des ISM-SAF erfasst. Allerdings weist nur die Leitdomäne eine Effektstärke von klinischer Relevanz auf.
  • Als weitere Endpunkte der Kategorie Morbidität wurden der PGIS und die EQ-5D VAS erhoben, für beide Endpunkte wird ein signifikanter Vorteil für Avapritinib abgeleitet.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Short Form-12 Health Survey Version 2 (SF-12)
  • Die Responderanalyse des SF-12 zeigt für die PCS einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten von Avapritinib. Für die MCS zeigte sich kein signifikanter Unterschied.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Mastocytosis Quality of Life Questionnaire (MC-QoL)
  • Für Avapritinib zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die Mittelwertsdifferenzen des Gesamt- sowie der Domänenscores.
  • Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges‘ g) liegt jedoch innerhalb der Irrelevanzschwelle (-0,2 bis 0,2), sodass nicht mit hinreichender Sicherheit ableitet werden kann, dass der beobachtete Effekt klinisch relevant ist.
• Fazit zur Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen Ergebnisse des SF-12 und des MC-QoL vor. In der Physical Component Summary des Endpunkts SF-12 zeigt sich ein Vorteil für Avapritinib. Für die vorliegenden Unterschiede im MC-QoL lässt sich nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass der beobachtete Effekt klinisch relevant ist.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmern traten UE auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE), Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Für SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Avapritinib liegen für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen Ergebnisse aus dem doppelblinden, randomisierten Vergleich mit Best-Supportive-Care aus der PIONEER-Studie vor.
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens trat in keinem der beiden Studienarme ein Todesfall auf. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich somit kein relevanter Unterschied.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität liegen Ergebnisse zur patientenberichteten Symptomatik (ISM-SAF, PGIS) und zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) vor.
  • Die Ergebnisse der Responderanalyse des ISM-SAF zeigen einen relevanten Vorteil für die Behandlung mit Avapritinib hinsichtlich der Symptomatik der Haut. Hinsichtlich weiterer relevanter Symptome im gastrointestinalen und neurokognitiven Bereich zeigt sich hingegen kein Unterschied. In der Analyse der individuellen Leitdomäne zeigt Avapritinib einen klinisch relevanten Vorteil.
  • Ein Vorteil für die Behandlung mit Avapritinib zeigt sich auch in den Endpunkten PGIS und EQ-5D VAS.
  • Die Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität werden insgesamt als bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gewertet.
  • Für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen Ergebnisse des SF-12 und des MC-QoL vor. In der Physical Component Summary des Endpunkts SF-12 zeigt sich ein Vorteil für Avapritinib. Für die vorliegenden Unterschiede im MC-QoL lässt sich nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass der beobachtete Effekt klinisch relevant ist.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigen die Ergebnisse keine bewertungsrelevanten Unterschiede.
  • In der Gesamtschau zeigt sich für die Behandlung mit Avapritinib im Vergleich zu Best-Supportive-Care eine relevante Verbesserung in Bezug auf die Hautsymptomatik, jedoch nicht für weitere bedeutsame Symptome. Daher werden diese Ergebnisse insgesamt als eine relevante Verbesserung in der Symptomatik bewertet, die in der Gesamtbewertung einen geringen, jedoch keinen beträchtlichen Zusatznutzen begründen. Diese Bewertung zum Ausmaß des Zusatznutzens wird zudem durch die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität gestützt.