Avapritinib (1) – Ayvakyt®

• Klinische Studien
  • Bei der NAVIGATOR handelt es sich um eine einarmige, multizentrische, internationale Phase-I/II-Studie, die Avapritinib bei 237 Patienten mit GIST und anderen rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren untersucht.
  • Die Studie VOYAGER ist eine randomisierte Phase-III-Studie, die eine Behandlung mit Avapritinib im Vergleich zu Regorafenib bei Personen mit lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten GIST, die zuvor Imatinib und ein oder zwei weitere TKI erhalten haben, untersuchen.

Erwachsene Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha („Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha“, PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt
• Die Aussagesicherheit wird mit einem Anhaltspunkt bewertet, weil nur eine einarmige Studie vorliegt und eine vergleichende Bewertung nicht möglich ist.
• In der Gesamtschau wird für Avapritinib ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Avapritinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST, die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha-D842V-Mutation aufweisen, aufgrund der limitierten Datengrundlage auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schwergrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit ab Beginn der Studienmedikation bis zum Zeitpunkt des Versterbens oder bis zur Zensierung des Patienten.
  • Zum Datenschnitt vom 9. März 2020 waren nach einer medianen Beobachtungsdauer von 25,5 Monaten 8 Patienten der relevanten Teilpopulation der Studie NAVIGATOR verstorben (29 %), womit das mediane Überlebenszeit noch nicht erreicht wurde.
  • Ergänzend liegen für den Endpunkt Gesamtüberleben zudem die Ergebnisse des finalen Datenschnitts vom 29. Januar 2021 mit einer medianen Beobachtungsdauer von 33,1 Monaten vor. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren 9 Patienten der relevanten Teilpopulation verstorben (32 %).
  • Insgesamt lässt sich anhand der Ergebnisse der Studie NAVIGATOR zum Endpunkt Gesamtüberleben jedoch keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für die Endpunktkategorie Mortalität treffen, da keine vergleichenden Daten vorliegen.
• Morbidität
  • Das PFS wurde als ein sekundärer Endpunkt in der Studie NAVIGATOR erhoben und definiert als die Zeit ab Beginn der Behandlung mit Avapritinib bis zum Datum der ersten dokumentierten Krankheitsprogression oder Tod durch jeglichen Grund, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt.
  • Das mediane PFS betrug 24 Monate; vergleichende Daten liegen auf Basis der Studie NAVIGATOR nicht vor.
  • Die Gesamtansprechrate („Overall Response Rate“, ORR) ist ein primärer Endpunkt der Erweiterungsphase (Teil II) der Studie NAVIGATOR und definiert als die bestätigte Rate des vollständigen Ansprechens („Complete Response“, CR) oder partiellen Ansprechens („Partial Response“, PR).
  • Eine Validierung des Endpunktes als Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte liegt nicht vor. Die Gesamtansprechrate wird in der vorliegenden Bewertung nur ergänzend im Beschluss dargestellt.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten für die Endpunktkategorie Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen
  • Bei allen Studienteilnehmern traten UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende UE traten bei 75 % der Patienten auf. Zu den Häufigsten SUE zählten „Gastrointestinale Erkrankungen (SOC)“ und „Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC)“.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) ereigneten sich bei nahezu allen Patienten (96 %). Hierbei zählten UE der SOC „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“, „Untersuchungen“, „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“ sowie „Gastrointestinale Erkrankungen“ zu den häufigsten schwere UE.
  • Mehr als ein Drittel der Patienten (36 %) brach die Avapritinib-Therapie aufgrund von UE ab.
  • Zu den UE von besonderem Interesse gehörten „Kognitive Effekte“ und „Intrakranielle Blutungen“. Kognitive Effekte traten bei 68 % der Patienten auf. Hierzu zählten „Kognitive Störungen“, „Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens“ und „Verwirrtheitszustand“. „Intrakranielle Blutungen“ ereigneten sich bei 7 % der Patienten.
  • Insgesamt lässt sich anhand der Ergebnisse der Studie NAVIGATOR zu den unerwünschten Ereignissen keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen treffen, da keine vergleichenden Daten vorliegen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Avapritinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha („Platelet-Dervied Growth Factor Receptor Alpha“, PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, wird die einarmigen Studie NAVIGATOR (BLU-285-1101) zugrunde gelegt.
  • Aus der Studie NAVIGATOR liegen Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten der Kategorien Mortalität und Nebenwirkungen vor.
  • Eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse ist aufgrund des einarmigen Designs der Studie NAVIGATOR jedoch nicht möglich.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer für die Nutzenbewertung vorgelegten Ergebnisse der Studie VOYAGER (BLU-285-1303) werden nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen, da die Auswertungen der Studie VOYAGER als nicht präspezifiziert bewertet werden.
  • Auch der Propensity Score (PS)-adjustierter indirekte Vergleich zwischen der NAVIGATOR-Studie und der retrospektiven Beobachtungsstudie BLU-285-1002 wird nicht für die vorliegende Nutzenbewertung berücksichtigt. Maßgeblich hierfür ist insbesondere Wahl des Startpunktes der Beobachtungszeit für die Ereigniszeitanalyse in der externen Kontrollgruppe.
  • Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.