Venetoclax (5) – Venclyxto®

• Klinische Studien
  • Die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Venetoclax in Kombination mit HMA basiert auf der laufenden, pivotalen Studie Viale-A.
  • Hierbei handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, in der die Kombinationstherapie aus Venetoclax und Azacitidin mit Placebo + Azacitidin verglichen wird.

Erwachsene mit neu diagnostizierter Akuter Myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind

• In der Gesamtschau kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für die Behandlung Erwachsener mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine Standard-Induktionschemotherapie infrage kommen, ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Venetoclax in Kombination mit HMA festgestellt wird.
• Mortalität
  • In der Studie Viale-A wurde das Gesamtüberleben als Ko-primärer Endpunkt erhoben.
  • Die Behandlung mit Venetoclax + Azacitidin führt im Vergleich zu Placebo + Azacitidin zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben.
  • Das Ausmaß dieses Vorteils wird auch vor dem Hintergrund der bekannten schlechten Prognose für die Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet als eine deutliche Verbesserung im Gesamtüberleben bewertet.
• Morbidität - Transfusionsunabhängigkeit
  • In der Studie Viale-A ist der Endpunkt Transfusionsunabhängigkeit definiert als Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Transfusionsunabhängigkeit (keine Transfusionen von entweder Thrombozyten oder Erythrozyten) von ≥ 8 Wochen während der Behandlungsphase, d.h. zwischen erster Studienmedikation und einem der folgenden Ereignisse: letzte Gabe der Studienmedikation + 30 Tage, Tod oder Beginn der nachfolgenden Therapie (abhängig davon, was zuerst eintritt).
  • Hinsichtlich der Auswertungen zu den verschiedenen Zeiträumen der Transfusionsfreiheit wird vom G-BA eine Transfusionsfreiheit von ≥ 24 Wochen als maßgeblicher Zeitraum angesehen, um von einer langfristigen Vermeidung von Transfusionen (Transfusionsunabhängigkeit) ausgehen zu können.
  • Auf Basis der Ereigniszeitanalyse für die vollständige Transfusionsfreiheit (Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen) über ≥ 24 Wochen zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Venetoclax in Kombination mit Azacitidin gegenüber Placebo + Azacitidin.
  • Vor dem Hintergrund, dass im vorliegenden Anwendungsgebiet mit der Gabe von Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen palliative, stark individualisierte Therapieziele verfolgt werden, wird der positive Effekt von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin unter Berücksichtigung der Größe des Effektes sowie den Ausführungen der klinischen Experten im Stellungnahmeverfahren für die vorliegende Bewertung trotz der oben beschriebenen Unsicherheiten als ein relevantes Ergebnis herangezogen.
• Morbidität - Remission
  • Der Endpunkt Remission stellte in der Studie Viale-A den ko-primären Endpunkt dar.
  • Operationalisiert war der Endpunkt als Auftreten einer kompletten Remission (CR) oder einer kompletten Remission mit inkompletter Regeneration des Blutbildes (CRi).
  • Der Endpunkt CR/CRi wird in der vorliegenden Bewertung daher als Endpunkt unklarer Relevanz eingestuft und nur ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30)
  • Die Erhebung patientenberichteter Endpunkte in der Studie Viale-A wird begrüßt.
  • Aufgrund der geringen Rücklaufquoten in den beiden Behandlungsarmen bereits zu Zyklus 3, dem ersten Erhebungszeitpunkt während der Behandlung mit der Studienmedikation, werden die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Auswertungen jedoch als nicht verwertbar eingeschätzt und für die vorliegende Nutzenbewertung nicht herangezogen.
• Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgt in der Viale-A-Studie anhand der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus (Gesamteinschätzung) des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30.
  • Unter Berücksichtigung der Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“ zu den geringen Rücklaufquoten werden für die vorliegende Nutzenbewertung die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Auswertungen zur Lebensqualität nicht herangezogen.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität können keine Vor- oder Nachteile von Venetoclax + Azacitidin gegenüber Placebo + Azacitidin abgeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • In den dargestellten Gesamtraten zu Nebenwirkungen sind neben den therapiebezogenen Unerwünschten Ereignissen (UE) auch UEs enthalten, die auf eine Progression der Grunderkrankung zurückzuführen sein können.
  • Für SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Für die spezifischen UEs Kontusion (UE) und Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Venetoclax + Azacitidin im Vergleich zu Placebo + Azacitidin.
  • Für den Endpunkt Neutropenie (zusammengesetzt aus Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt, febrile Neutropenie, Agranulozytose, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis [schwere UEs]) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Venetoclax + Azacitidin im Vergleich zu Placebo + Azacitidin.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigen sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede in den Endpunkten SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) liegen aus der doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie Viale-A Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor, der als deutlicher Vorteil für Venetoclax in Kombination mit HMA bewertet wird.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Morbidität liegt ein Vorteil von Venetoclax in Kombination mit HMA für den Endpunkt Transfusionsunabhängigkeit vor.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität liegen keine verwertbaren Daten vor.
  • Basierend auf den Ergebnissen zu den Nebenwirkungen ergeben sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede in den Endpunkten SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtschau kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für die Behandlung Erwachsener mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine Standard-Induktionschemotherapie infrage kommen, für Venetoclax in Kombination mit HMA ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt wird.