Venetoclax (2) – Venclyxto®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der pivotalen Studie MURANO herangezogen.
  • In die randomisierte, offene Phase-III-Studie wurden insgesamt 391 erwachsene Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL nach iwCLL-Kriterien eingeschlossen.

a1) Erwachsene Patienten mit CLL ohne 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, für die eine Chemo-Immuntherapie angezeigt ist und die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben - Patienten, für die Bendamustin in Kombination mit Rituximab die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

• Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen.
• In der Gesamtschau liegt in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ein geringer Zusatznutzen vor.
• Unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung wird auf Grundlage der positiven Effekte ein geringer Zusatznutzen von Venetoclax in Kombination mit Rituximab in Teilpopulation a1) festgestellt.
• Die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens wird unter Berücksichtigung der vorliegenden, einzelnen klinischen Studie in die Kategorie Hinweis eingeordnet.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Das Gesamtüberleben unterschied sich zwischen den Studienarmen hinsichtlich des p-Werts auf Grundlage des prä-spezifizierten Log-Rank-Tests statistisch signifikant (Hazard Ratio (HR): 0,32 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,10; 1,02]; p-Wert 0,043).
  • Aufgrund der bislang geringen Fallzahlen, die in die Auswertung des Gesamtüberlebens eingingen, unter Berücksichtigung des breiten Konfidenzintervalls des Effektschätzers, der 1 mit umfasst, kann der Vorteil von Venetoclax in Kombination mit Rituximab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens derzeit nicht quantifiziert werden.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben war in beiden Studienarmen statistisch signifikant unterschiedlich, zugunsten der Intervention (HR: 0,11 [95 %-KI: 0,05; 0,25]; p-Wert < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Visuelle Analogskala EQ-5D
  • Hinsichtlich keiner der vorgelegten Auswertungen ist der Unterschied zwischen den Studienarmen statistisch signifikant.
  • Symptomskalen EORTC QLQ-C30
  • Bezüglich der Mittelwertdifferenz ergab sich allein für die Diarrhö-Symptomskala ein statistisch signifikanter Unterschied, zuungunsten der Intervention (Mittelwertdifferenz (MD): 10,74 [95 %-KI: 1,37; 20,10]).
  • B-Symptome
  • Insgesamt liegen in der Endpunktkategorie Morbidität weder Vor- noch Nachteile von Venetoclax in Kombination mit Rituximab vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Globaler Gesundheitsstatus & Funktionsskalen EORTC QLQ-C30
  • In der Endpunktkategorie Lebensqualität liegt kein Zusatznutzen vor.
• Nebenwirkungen
  • Nahezu alle Patienten in beiden Studienarmen hatten im Verlauf der jeweiligen Behandlung ein unerwünschtes Ereignis (100 % vs. 97,0 %).
  • Bei nahezu identischen Gesamtraten (37,8 % vs. 37,9 %) liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Venetoclax mit Rituximab hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten des ersten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SUE) vor (HR 0,39 [95 %-KI: 0,20; 0,76]; p-Wert 0,005).
  • Schwere unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad nach CTCAE von Grad ≥ 3 zeigten sich bei 79,7 % der Patienten im Interventionsarm, bzw. bei 65,2 % der Patienten im Vergleichsarm, nach median 3,1 bzw. 3,7 Monaten.
  • Insgesamt liegen in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ausschließlich Effekte zugunsten von Venetoclax in Kombination mit Rituximab vor. Das Ausmaß der Verbesserungen wird in der Gesamtschau als moderat bewertet.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Venetoclax in Kombination mit Rituximab liegen für die zu betrachtende Teilpopulation Ergebnisse der MURANO-Studie zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Venetoclax in Kombination mit Rituximab verlängert gegenüber Bendamustin in Kombination mit Rituximab statistisch signifikant das Gesamtüberleben, jedoch auf Grundlage bislang nur weniger Ereignisse.
  • Hinsichtlich der Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine zu berücksichtigenden Unterschiede zwischen den Interventionen vor.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich ausschließlich positive Effekte der zu bewertenden Arzneimittelkombination.
  • Unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung wird auf Grundlage der positiven Effekte ein geringer Zusatznutzen von Venetoclax in Kombination mit Rituximab in Teilpopulation a1) festgestellt.

a2) Erwachsene Patienten mit CLL ohne 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, für die eine Chemo-Immuntherapie angezeigt ist und die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben - Patienten, für die eine andere Therapie als Bendamustin in Kombination mit Rituximab die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Teilpopulation der Patienten, für die eine andere Therapie als Bendamustin in Kombination mit Rituximab die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt, können unter Berücksichtigung der MURANO-Studie keine Aussagen zum Zusatznutzen getroffen.
• Der Zusatznutzen von Venetoclax in Kombination mit Rituximab ist für Teilpopulation a2) somit nicht belegt.

b) Erwachsene Patienten mit CLL mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation oder Patienten für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist und die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Eine Bewertung des Zusatznutzens ist auf Grundlage der vorgelegten Datenbasis nicht möglich, da aus dem vorgelegten Vergleich von Venetoclax mit Rituximab gegenüber Bendamustin und Rituximab keine Rückschlüsse auf Ergebnisse im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie in der bewertungsgegenständlichen Teilpopulation möglich sind.
• Der Zusatznutzen für erwachsene Patienten mit CLL mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation oder Patienten, für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist und die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, ist daher nicht belegt.