Venetoclax (1) – Venclyxto®

• Klinische Studien
  • Bei der pivotalen Studie M13-982 handelt es sich um eine einarmige und daher nicht kontrollierte, offene Phase-II-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax über einen Zeitraum von median etwa zwei Jahren analysiert werden.
  • In der ebenfalls einarmigen und folglich nicht randomisierten, nicht kontrollierten, offenen Phase-II-Studie M14-032 wurden US-amerikanische Patienten nach Vortherapie mit einem B-Zellrezeptor-Inhibitor (BCRi, entweder Ibrutinib (43 Patienten) oder Idelalisib (21 Patienten)) untersucht, unabhängig vom Vorliegen einer 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation.

a) Erwachsene Patienten mit CLL, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten

• Erwachsene Patienten mit CLL, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten
• Nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Venetoclax auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In beiden bewertungsrelevanten Studien wurde das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. In Studie M13-982 waren nach 24-monatiger Beobachtung 71,6 % der Hochrisiko-Patienten nicht verstorben; in Studie M14-032 waren nach 12 Monaten 90,2 % der rezidivierten oder refraktären Patienten nicht verstorben.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in Studie M13-982 27,2 Monate. Nach 12 Monaten wurde für 76,7 % der eingeschlossenen Patienten der Endpunkt erreicht. In Studie M14-032 zeigten 71,7 % der Patienten nach 12 Monaten kein Fortschreiten der Erkrankung und sind nicht verstorben. In dieser Studie wurde das mediane PFS aufgrund der kürzeren medianen Beobachtungsdauer noch nicht erreicht.
  • Der Endpunkt PFS wurde definiert als Zeit von Studieneinschluss bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Nachweis einer Progression gemäß IWCLL NCI-WG-Kriterien) oder Tod, unabhängig von der Todesursache, je nachdem welches Ereignis früher eintrat.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - EORTC-QLQ-C30 (Funktionsskalen)
  • Für die Skalen „globaler Gesundheitszustand“ und „Rollenfunktion“ wurde in Studie M13-982 zu den Erhebungszeitpunkten nach 60 und 72 Wochen eine durchschnittliche Verbesserung zu Baseline von über 10 Punkten ermittelt. Für die Skala „soziale Funktion“ wurde eine solche Verbesserung für die Wochen 24, 36, 48, 60, 72 und 84 gemessen.
  • Für alle weiteren Funktionsskalen wurden in beiden Studien zu keinem Erhebungszeitpunkt eine durchschnittliche Veränderung zum Baselinewert von mindestens 10 Punkten festgestellt.
  • Bei Verlaufsdaten zu patientenberichteten Endpunkten ist bei offenen, nicht randomisierten, einarmigen Studien grundsätzlich von einem hohen Verzerrungspotenzial auszugehen. Dieses hohe Verzerrungspotenzial wird in der vorliegenden Bewertung für alle patientenberichteten Endpunkte (EQ-5D VAS, MDASI und EORTC-QLQ-C30) dadurch weiter erhöht, dass die Studienärzte der Studien M13-982 und M14-032 die Teilnahme eines Patienten und damit auch die Erhebung der patientenberichteten Endpunkte abbrechen konnten, falls dieser Patient unzureichend auf die Behandlung angesprochen hat, beispielsweise durch ein Fortschreiten der Erkrankung. Dadurch ist nicht auszuschließen, dass eine informative Zensierung vorgenommen wurde und tendenziell gesündere Patienten mit einer besseren Prognose nachverfolgt wurden.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse traten bei nahezu allen Studienteilnehmern unter Behandlung mit Venetoclax mindestens einmal auf. Unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad nach CTCAE ≥ 3 traten in Studie M13-982 bei 75,3 % der Patienten auf und in Studie M14-032 bei 82,8 % der Patienten.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 57,6 % der Patienten (M13-982) bzw. 53,1 % der Patienten (M14-032) aufgezeichnet. 23,4 % der Patienten in Studie M13-982 mussten aufgrund eines unerwünschten Ereignisses die Studienmedikation absetzen; bei 12,0 % der Patienten führte ein unerwünschtes Ereignis zum Tod.
  • Tumorlysesyndrom (TLS)
  • Neutropenien
  • Neutropenien traten in Studie M13-982 bei 45,6 % der Patienten auf; in Studie M14-032 bei 59,4 % der Patienten.
  • Infektionen
  • Infektionen, darunter auch opportunistische Infektionen traten bei einem Großteil der untersuchten Patienten in beiden Studien auf. Bei 76,6 % der Patienten in Studie M13-982 und 60,9 % der Patienten in Studie M14-032 wurde mindestens eine Infektion festgestellt.
  • Sekundärmalignome
  • Sekundärmalignome traten während der Beobachtung im Rahmen der Studien bei 41 Patienten in Studie M13-982 (25,9 %) und 12 Patienten in Studie M14-032 (18,8 %) auf.
• Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Venetoclax, sowohl zur Behandlung von Patienten mit CLL, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten, als auch zur Behandlung von Patienten mit CLL ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat, liegen aus den Zulassungsstudien M13-982 und M14-032 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, zur Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Aus den beschriebenen Limitationen in der Aussagekraft der vorliegenden Studienergebnisse, insbesondere aus dem nicht-vergleichenden Studiendesign, resultieren jedoch erhebliche Unsicherheiten in der Interpretation der Ergebnisse. Zudem liegen insgesamt nur für eine jeweils geringe Anzahl an Patienten aus den verschiedenen Teilpopulationen, die von der Gesamtpopulation laut Zulassung umfasst sind, Ergebnisse vor.
  • Maßgeblich für die mangelnde Quantifizierbarkeit des Zusatznutzens in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation sind, auch unter Berücksichtigung der ungünstigen Prognose der Studienpopulation mit mehrheitlich zytogenetischem Hochrisikoprofil und der fortgeschrittenen Therapielinie der untersuchten Patienten, die fehlende Kontrollgruppe in beiden Studien, die Unklarheiten bezüglich der externen Validität der Studienpopulation für die Zielpopulation laut zugelassenem Anwendungsgebiet und die informative Zensierung in der Nachbeobachtung bei den patientenberichteten Endpunkten.

b) Erwachsene Patienten mit CLL ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat

• Erwachsene Patienten mit CLL ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat
• Nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Venetoclax auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Da in Studie M14-032 auch Patienten eingeschlossen wurden, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufwiesen und folglich dem Teilanwendungsgebiet a) zuzuordnen sind, ist die Zuordnung einer jeweiligen Gesamtstudienpopulation zu Teilanwendungsgebiet a) bzw. b) nicht sachgerecht. Aus den vorliegenden Unterlagen ist eine Zuordnung einzelner Studienpatienten zu den beiden Teilanwendungsgebieten nicht für alle relevanten Endpunkte hinreichend zuverlässig möglich, weshalb auf eine getrennte Darstellung und Auswertung der Ergebnisse verzichtet wurde.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In beiden bewertungsrelevanten Studien wurde das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. In Studie M13-982 waren nach 24-monatiger Beobachtung 71,6 % der Hochrisiko-Patienten nicht verstorben; in Studie M14-032 waren nach 12 Monaten 90,2 % der rezidivierten oder refraktären Patienten nicht verstorben.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in Studie M13-982 27,2 Monate. Nach 12 Monaten wurde für 76,7 % der eingeschlossenen Patienten der Endpunkt erreicht. In Studie M14-032 zeigten 71,7 % der Patienten nach 12 Monaten kein Fortschreiten der Erkrankung und sind nicht verstorben. In dieser Studie wurde das mediane PFS aufgrund der kürzeren medianen Beobachtungsdauer noch nicht erreicht.
  • Der Endpunkt PFS wurde definiert als Zeit von Studieneinschluss bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Nachweis einer Progression gemäß IWCLL NCI-WG-Kriterien) oder Tod, unabhängig von der Todesursache, je nachdem welches Ereignis früher eintrat.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - EORTC-QLQ-C30 (Funktionsskalen)
  • In Studie M14-032 wurde für die Skala „globaler Gesundheitszustand“ zu Woche 36 eine durchschnittliche Verbesserung im Vergleich zur Baseline-Erhebung von über 10 Punkten gemessen. Für die Skala „Rollenfunktion“ wurde eine solche Verbesserung in Woche 36 und in Woche 48 ermittelt. Für die Skala „soziale Funktion“ wurde eine Verbesserung von mindestens 10 Punkten zu den Wochen 36 und 60 registriert.
  • Für alle weiteren Funktionsskalen wurden in beiden Studien zu keinem Erhebungszeitpunkt eine durchschnittliche Veränderung zum Baselinewert von mindestens 10 Punkten festgestellt.
  • Bei Verlaufsdaten zu patientenberichteten Endpunkten ist bei offenen, nicht randomisierten, einarmigen Studien grundsätzlich von einem hohen Verzerrungspotenzial auszugehen. Dieses hohe Verzerrungspotenzial wird in der vorliegenden Bewertung für alle patientenberichteten Endpunkte (EQ-5D VAS, MDASI und EORTC-QLQ-C30) dadurch weiter erhöht, dass die Studienärzte der Studien M13-982 und M14-032 die Teilnahme eines Patienten und damit auch die Erhebung der patientenberichteten Endpunkte abbrechen konnten, falls dieser Patient unzureichend auf die Behandlung angesprochen hat, beispielsweise durch ein Fortschreiten der Erkrankung.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse traten bei nahezu allen Studienteilnehmern unter Behandlung mit Venetoclax mindestens einmal auf. Unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad nach CTCAE ≥ 3 traten in Studie M13-982 bei 75,3 % der Patienten auf und in Studie M14-032 bei 82,8 % der Patienten.
  • Tumorlysesyndrom (TLS)
  • Neutropenien
  • Infektionen
  • Sekundärmalignome
• Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Venetoclax, sowohl zur Behandlung von Patienten mit CLL, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten, als auch zur Behandlung von Patienten mit CLL ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat, liegen aus den Zulassungsstudien M13-982 und M14-032 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, zur Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Aus den beschriebenen Limitationen in der Aussagekraft der vorliegenden Studienergebnisse, insbesondere aus dem nicht-vergleichenden Studiendesign, resultieren jedoch erhebliche Unsicherheiten in der Interpretation der Ergebnisse. Zudem liegen insgesamt nur für eine jeweils geringe Anzahl an Patienten aus den verschiedenen Teilpopulationen, die von der Gesamtpopulation laut Zulassung umfasst sind, Ergebnisse vor. Für das Teilanwendungsgebiet der Patienten ohne 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation weniger als 32 Patienten.
  • Maßgeblich für die mangelnde Quantifizierbarkeit des Zusatznutzens in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation sind, auch unter Berücksichtigung der ungünstigen Prognose der Studienpopulation mit mehrheitlich zytogenetischem Hochrisikoprofil und der fortgeschrittenen Therapielinie der untersuchten Patienten, die fehlende Kontrollgruppe in beiden Studien, die Unklarheiten bezüglich der externen Validität der Studienpopulation für die Zielpopulation laut zugelassenem Anwendungsgebiet und die informative Zensierung in der Nachbeobachtung bei den patientenberichteten Endpunkten.