Selumetinib (4) – Koselugo®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie KOMET handelt es sich um eine noch laufende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich von Selumetinib (+ Best-Supportive-Care, BSC) gegenüber Placebo (+BSC).

Erwachsene mit symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

• In der Gesamtbetrachtung zeigen sich für Selumetinib Vorteile in den Endpunkten „Chronische Schmerzen“, „Schmerzspitzen“ und der Reduktion des Tumorvolumen und ein Nachteil in den schweren UE. Insgesamt ergibt sich, auch unter Berücksichtigung, dass keine geeigneten Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zur körperlichen Funktionsfähigkeit vorliegen, ein geringer Zusatznutzen von Selumetinib + BSC gegenüber Placebo + BSC bei Erwachsenen zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen PN bei NF1.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtmortalität
  • Es traten in beiden Behandlungsarmen keine Todesfälle auf, womit sich für diesen Endpunkt kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied ergibt.
• Morbidität - Chronische Schmerzen mittels Numerical Rating Scale (NRS), Patient Global Impression of Severity (PGIS) und Patient Global Impression of Change 1 (PGIC-1) / 2 (PGIC-2)
  • Der Endpunkt „Chronische Schmerzen“ mittels NRS wurde täglich erfasst. Hierbei zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selumetinib im Vergleich zu Placebo.
  • Die Erfassung des Endpunktes „Chronische Schmerzen“ erfolgte mittels PGIS, PGIC-1 und PGIC-2. Der PGIC-1 und PGIS wurden jeweils zu Visiten am Ende der Zyklen 1, 2, 4, 6, 8, 10 und 12 erhoben, der PGIC-2 am Ende von Zyklus 12. Für den PGIS, PGIC-1 und PGIC-2 zeigt sich jeweils ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung von Selumetinib im Vergleich zu Placebo.
  • Im Hinblick auf die vorliegenden Ergebnisse zum PGIS und PGIC-1 und PGIC-2 liegt eine unterschiedliche Erfassung hinsichtlich des Endpunktes „Chronische Schmerzen“ vor. Insgesamt werden die Ergebnisse zum PGIS, PGIC-1 und PGIC-2 als Bestätigung der Ergebnisse des NRS bewertet.
• Morbidität - Schmerzspitzen mittels Numerical Rating Scale (NRS), Patient Global Impression of Severity (PGIS) und Patient Global Impression of Change 1 (PGIC-1) / 2 (PGIC-2)
  • Der Endpunkt „Schmerzspitzen“ mittels NRS wurde täglich erfasst. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selumetinib im Vergleich zu Placebo.
  • Die Erfassung des Endpunktes „Schmerzspitzen“ erfolgte mittels PGIS, PGIC-1 und PGIC-2. Der PGIC-1 und PGIS wurden jeweils zu Visiten am Ende der Zyklen 1, 2, 4, 6, 8, 10 und 12 erhoben, der PGIC-2 am Ende von Zyklus 12. Für den PGIS, PGIC-1 und PGIC-2 zeigt sich jeweils ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung von Selumetinib im Vergleich zu Placebo.
  • Im Hinblick auf die vorliegenden Ergebnisse zum PGIS, PGIC-1 und PGIC-2 liegt auch hier – analog zum Endpunkt „Chronische Schmerzen“ – eine unterschiedliche Erfassung hinsichtlich des Endpunktes „Schmerzspitzen“ vor. Insgesamt werden die Ergebnisse zum PGIS, PGIC-1 und PGIC-2 als Bestätigung der Ergebnisse des NRS bewertet.
• Lebensqualität
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt in seinem Dossier Auswertungen des PlexiQoL vor und ordnet diese der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu. Der PlexiQoL erfasst ausschließlich soziale und psychische Aspekte bei Patientinnen und Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 assoziierten plexiformen Neurofibromen. Physische Aspekte werden dagegen nicht erfasst. Die Ergebnisse zum PlexiQoL werden daher der Endpunktkategorie Morbidität zugeordnet (Psychosoziale Morbidität). Insgesamt liegen somit für die Endpunktkategorie Lebensqualität keine geeigneten Daten vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie KOMET traten bei nahezu allen Patientinnen im Selumetinib- und Placebo-Arm ein UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Die Nutzenbewertung von Selumetinib bei Erwachsenen zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen PN bei NF1 basiert auf den Ergebnissen der Studie KOMET zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, und Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo.
  • In der Studie KOMET sind keine Todesfälle aufgetreten.
  • Für den Endpunkt „Volumenänderung der Zielläsion“ („Beste erreichte prozentuale Volumenänderung der Zielläsion“ gegenüber Baseline) zeigt sich gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn für Selumetinib im Vergleich zu Placebo eine relevante Reduktion des Tumorvolumens. Aufgrund der besonderen Ausprägungen der Erkrankung, zu denen neben äußerlich sichtbaren Tumoren auch tumorbedingte Entstellungen und Funktionseinschränkungen unabhängig von der Sichtbarkeit der Tumoren gehören können, ist die Verkleinerung des Tumorvolumens in dieser Situation als ein wichtiges Therapieziel anzusehen. Angesichts dessen lässt sich trotz verbleibender Unsicherheit eine Verbesserung im therapeutischen Nutzen für die Behandlung mit Selumetinib hinsichtlich einer relevanten Reduktion des Tumorvolumens im Vergleich zu Baseline feststellen. Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich zudem für die Endpunkte „Chronische Schmerzen“ (mittels NRS, PGIS, PGIC-1 und PGIC-2) und „Schmerzspitzen“ (mittels NRS, PGIS, PGIC-1 und PGIC-2).
  • Zur Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie KOMET keine geeigneten Daten erhoben.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigt sich für Selumetinib ein Nachteil in den schweren UEs; in den Endpunkten schwerwiegende UE sowie Therapieabbrüche wegen UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • In der Gesamtbetrachtung zeigen sich für Selumetinib Vorteile in den Endpunkten „Chronische Schmerzen“, „Schmerzspitzen“ und der Reduktion des Tumorvolumen und ein Nachteil in den schweren UE. Insgesamt ergibt sich, auch unter Berücksichtigung, dass keine geeigneten Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zur körperlichen Funktionsfähigkeit vorliegen, ein geringer Zusatznutzen von Selumetinib + BSC gegenüber Placebo + BSC bei Erwachsenen zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen PN bei NF1.