Selumetinib (2) – Koselugo®

• Klinische Studien
  • Die Studie SPRINT ist eine noch laufende, multizentrische, offene, einarmige Phase-I/II-Studie.

Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche mit symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagesicherheit wird in der Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.
• Mortalität
  • In der Phase II der Studie SPRINT wurden bis zum Datenschnitt vom 31. März 2021 keine Todesfälle beobachtet.
  • Es kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens getroffen werden, da keine Kontrollgruppe vorliegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • In der Studie SPRINT wurde das PFS als ein sekundärer Endpunkt erhoben.
  • Das PFS war definiert als die Zeit vom 1. Zyklus der Studienbehandlung bis zur MRT-Bewertung, in der eine Progression festgestellt wurde oder bis zum Tod durch jegliche Ursache, unabhängig davon, ob die Patientinnen und Patienten die Studientherapie abbrachen oder eine andere PN-Behandlung (nach Absetzen der Studienbehandlung) vor der Progression erhielten.
  • Ungeachtet dessen lässt sich anhand der Ergebnisse der Studie SPRINT zum Endpunkt PFS keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten, da keine Kontrollgruppe vorliegt.
  • Der Endpunkt PFS wird ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Veränderung des Tumorvolumens
  • Der Endpunkt Veränderung des Tumorvolumens wurde als sekundärer Endpunkt in der Studie SPRINT erhoben.
  • Der Endpunkt war operationalisiert als Volumenänderung des als Zielläsion definierten PN, gemessen mittels volumetrischen 3D-MRT.
  • Der Endpunkt „Veränderung des Tumorvolumens“ wird als patientenrelevanter Endpunkt erachtet, da in der vorliegenden Indikation ein Sonderfall vorliegt.
  • In der SPRINT-Studie konnte eine Reduktion der Zielläsion (beste erreichte prozentuale Volumenreduktion) von -27 % gezeigt werden.
  • Bei 96 % der Patientinnen und Patienten wurde eine Volumenreduktion beobachtet.
  • Aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe besteht zunächst grundsätzlich die Frage, inwieweit es sich um einen Effekt der Behandlung handelt.
  • Laut den klinischen Experten in der mündlichen Anhörung kann bei dem vorliegenden Krankheitsbild und -stadium jedoch davon ausgegangen werden, dass im natürlichen Verlauf der Krankheit keine Spontanremissionen auftreten.
  • Eine Volumenreduktion der Tumore in diesem Anwendungsgebiet ist jedoch grundsätzlich als ein Therapieziel zu betrachten.
  • Vor diesem Hintergrund lässt sich trotz verbleibender Unsicherheiten eine Verbesserung im therapeutischen Nutzen für die Behandlung mit Selumetinib hinsichtlich einer relevanten Reduktion des Tumorvolumens feststellen.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Die Objektive Ansprechrate wurde als primärer Endpunkt in der SPRINT Studie erhoben.
  • Die ORR war definiert als der prozentuale Anteil der Patientinnen und Patienten des Stratums 1 der Phase II, die ein bestätigtes vollständiges oder partielles (Verringerung des Volumens der Ziel-PN um 20 % oder mehr) Ansprechen erreichen.
  • Die Erhebung des Endpunktes Objektive Ansprechrate erfolgte nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren.
  • Deswegen wird die Objektive Ansprechrate in der vorliegenden Operationalisierung als nicht unmittelbar patientenrelevant bewertet.
  • Der Endpunkt wird für die Nutzenbewertung nicht herangezogen, da bereits die Veränderung des Tumorvolumens als Endpunkt berücksichtigt wurde.
  • Der Endpunkt wird jedoch ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Globalbeurteilung der klinischen Veränderung
  • Die Globalbeurteilung der klinischen Veränderung wurde mittels Global Impression of Change (GIC) erfasst, einer 1-Item-Skala zur Bewertung der klinischen Bedeutung von Veränderungen der Schmerzintensität oder anderer Symptome.
  • In der SPRINT-Studie wurde eine angepasste Version des GIC mit 3 Items verwendet.
  • Gemessen wurde die Veränderung der Tumorschmerzen, der Gesamtschmerzen sowie der PN-bedingten Morbidität gegenüber dem Zeitpunkt vor Einnahme der Studienmedikation.
  • In der Studie SPRINT wurden im zeitlichen Verlauf Verbesserungen gegenüber dem Zeitpunkt vor Therapiebeginn der mittels GIC berichteten Globalbeurteilung der klinischen Veränderung für Patientinnen und Patienten im Alter von 3 bis 18 Jahren beobachtet.
• Zusammenfassende Beurteilung der Endpunkte zur Untersuchung der Symptomatik, von körperlichen Funktionen bzw. Funktionseinschränkungen sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
  • Patientinnen und Patienten mit plexiformen Neurofibromen zeigen hinsichtlich der Symptomatik und der körperlichen Funktionen bzw. Funktionseinschränkungen patientenindividuelle Unterschiede.
  • In der vorliegenden Bewertung lässt sich aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe allerdings keine valide Interpretation und Bewertung der Ergebnisse zu den vorliegenden Endpunkten vornehmen.
  • Auf Basis dieser Endpunkte lässt sich somit keine Aussage zum Zusatznutzen ableiten.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UEs) gesamt
  • Bei nahezu allen Kindern und Jugendlichen trat ein unerwünschtes Ereignis auf (49 Patientinnen und Patienten (99 %)).
  • Diese werden ausschließlich ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung nach Fristablauf von Selumetinib zur Behandlung von plexiformen Neurofibromen bei Kindern ab 3 Jahren und Jugendlichen mit Neurofibromatose Typ 1 liegen Ergebnisse aus der nicht-kontrollierten Studie SPRINT vor.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist für die Endpunkte zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen keine vergleichende Bewertung möglich.
  • Für den Endpunkt „Veränderung des Tumorvolumens“ zeigt sich gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn eine relevante Reduktion des Tumorvolumens.
  • Angesichts dessen lässt sich trotz verbleibender Unsicherheiten bei der Operationalisierung des Endpunktes und einer insgesamt eingeschränkten Interpretierbarkeit der Ergebnisse eine Verbesserung im therapeutischen Nutzen für die Behandlung mit Selumetinib hinsichtlich einer relevanten Reduktion des Tumorvolumens feststellen.
  • In der Studie wurden zudem mehrere Endpunkte zur Untersuchung der Symptomatik und von körperlichen Funktionen bzw. Funktionseinschränkungen erhoben.
  • Aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe lassen sich allerdings keine validen Aussagen ableiten.
  • In der Gesamtschau wird für Selumetinib zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen, plexiformen Neurofibromen bei Kindern ab 3 Jahren und Jugendlichen mit Neurofibromatose Typ 1 ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.