Selumetinib (1) – Koselugo®

• Klinische Studien
  • Bei der SPRINT-Studie handelt es sich um eine noch laufende, offene, einarmige, multizentrische Phase I/II-Studie.

Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche mit symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Hieraus resultiert bezüglich der Aussagekraft der Nachweise ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • In der Phase II der Studie SPRINT wurden bis zum Datenschnitt vom 29. März 2019 keine Todesfälle beobachtet.
  • Es lässt sich keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen, da keine Kontrollgruppe vorliegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde als ein sekundärer Endpunkt in der Studie SPRINT erhoben und definiert als die Zeit vom ersten Zyklus der Studienbehandlung bis zur Progression oder zum Tod durch jegliche Ursache, unabhängig davon, ob die Studienteilnehmenden die Studientherapie abbrachen oder eine andere PN-Behandlung (nach Absetzen der Studienbehandlung) vor der Progression erhielten.
  • Davon unbenommen lässt sich anhand der Ergebnisse der Studie SPRINT zum Endpunkt PFS keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen, da keine Kontrollgruppe vorliegt.
• Morbidität - Veränderung des Tumorvolumens
  • In der SPRINT-Studie konnte eine Reduktion der Zielläsion (beste erreichte prozentuale Volumenreduktion) von -25 % gezeigt werden.
  • Ca. 96 % der Patientinnen und Patienten erfuhren eine Volumenreduktion im Verlauf der Studie während der Behandlung mit Selumetinib.
  • Bei dem vorliegenden Krankheitsbild und -stadium kann jedoch mit hinreichender Sicherheit angenommen werden, dass im natürlichen Verlauf der Krankheit keine Spontanremissionen auftreten.
  • Vor diesem Hintergrund lässt sich trotz verbleibender Unsicherheiten eine Verbesserung im therapeutischen Nutzen für die Behandlung mit Selumetinib hinsichtlich einer relevanten Reduktion des Tumorvolumens feststellen.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Die Objektive Ansprechrate wurde als primärer Endpunkt in der SPRINT Studie erhoben und definiert als der prozentuale Anteil der Patientinnen und Patienten der Phase II, welche ein bestätigtes vollständiges oder partielles (Verringerung des Volumens der Ziel-PN um 20 % oder mehr) Ansprechen erreichen.
  • Die Erhebung des Endpunkts Objektive Ansprechrate erfolgte entsprechend der Operationalisierung nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren.
  • Der Endpunkt wird nicht für die Nutzenbewertung herangezogen, da bereits die Veränderung des Tumorvolumens als Endpunkt berücksichtigt wurde, jedoch ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Globalbeurteilung der klinischen Veränderung
  • Die Globalbeurteilung der klinischen Veränderung wurde mittels Global Impression of Change (GIC) erfasst.
  • Es zeigen sich in der Studie SPRINT im zeitlichen Verlauf Verbesserungen gegenüber dem Zeitpunkt vor Therapiebeginn der mittels GIC berichteten Globalbeurteilung der klinischen Veränderung für Patientinnen und Patienten im Alter von 3 bis 18 Jahren.
• Morbidität - Schmerz
  • Es zeigen sich Verbesserungen gegenüber des Ausgangswerts im zeitlichen Verlauf in dem Endpunkt „schlimmster Schmerz“ für Patientinnen und Patienten ab 8 Jahren.
  • Der Endpunkt „Schmerz“ wurde bei Kindern unter 8 Jahren nicht erhoben.
• Morbidität - Sehschärfe (HOTV-Test)
  • In die Analyse zur Sehschärfe konnten insgesamt nur 5 Patientinnen und Patienten für das vom PN-betroffene Auge einbezogen werden.
  • Gegenüber dem Ausgangswert wurden keine Verbesserungen und eine Verschlechterung für das vom PN-betroffene Auge beobachtet.
  • Die Ergebnissicherheit und Interpretierbarkeit der Ergebnisse ist aufgrund des offenen Studiendesigns ohne Kontrollgruppe und des kleinen Stichprobenumfangs jedoch sehr limitiert, daher lassen sich keine Aussagen zum Zusatznutzen für Selumetinib herleiten.
• Morbidität - Motorfunktion (Grooved Pegboard Test)
  • Hinsichtlich des Grooved Pegboard Test werden leichte bis moderate Verbesserungen im Zeitverlauf festgestellt.
  • Jedoch kann aufgrund des einarmigen Studiendesigns nicht unterschieden werden, ob diese Verbesserungen durch die Behandlung mit Selumetinib oder bspw. durch Übungseffekte bedingt sind.
  • Aus den genannten Gründen ergeben sich relevante Unsicherheiten in der Interpretation der Ergebnisse zu diesem Endpunkt, weshalb dieser in der vorliegenden Bewertung nicht für eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen wird.
• Morbidität - Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS)
  • Für die PROMIS-Skalen „Mobilität“ und „Obere Extremitäten“ werden zur Studienvisite vor Zyklus 13 leichte Verbesserungen zur Baseline bei Patientinnen und Patienten im Alter von 8 bis 18 Jahren beobachtet.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Die Ergebnisse der Phase II der Studie SPRINT zeigen eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Studienverlauf gegenüber dem Ausgangswert für Kinder unter 8 Jahren sowie ab 8 Jahren.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UEs) gesamt
  • Bei nahezu allen in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten trat ein unerwünschtes Ereignis auf.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt „Veränderung des Tumorvolumens“ zeigt sich gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn eine relevante Reduktion des Tumorvolumens.
  • Angesichts der besonderen Ausprägungen der Erkrankung im vorliegenden Anwendungsgebiet, die unter anderem äußerlich sichtbare Tumoren sowie tumorbedingte Entstellungen und Funktionseinschränkungen unabhängig von der Sichtbarkeit der Tumore umfassen, stellt die Reduktion des Tumorvolumens grundsätzliche ein wichtiges Therapieziel dar.
  • Vor diesem Hintergrund lässt sich trotz verbleibender Unsicherheiten in Bezug auf die Operationalisierung des Endpunktes und einer insgesamt eingeschränkten Interpretierbarkeit der Ergebnisse eine Verbesserung im therapeutischen Nutzen für die Behandlung mit Selumetinib hinsichtlich einer relevanten Reduktion des Tumorvolumens feststellen.
  • In der vorliegenden Bewertung lassen sich aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe allerdings keine validen Aussagen ableiten.
  • In der Gesamtschau wird für Selumetinib zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen, plexiformen Neurofibromen bei Kindern ab 3 Jahren und Jugendlichen mit Neurofibromatose Typ 1 ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.