Ribociclib (5) – Kisqali®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer im Dossier Ergebnisse der noch laufenden, offenen, randomisierten, kontrollierten Studie NATALEE vorgelegt, in der Ribociclib in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol gegenüber Anastrozol oder Letrozol verglichen wird.

a1) Prämenopausale Frauen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko; adjuvante Behandlung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 44 Monaten auf Basis geringer Ereigniszahlen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zum Kontrollarm.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung des Gesamtüberlebens wird als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Rezidive (Rezidivrate und invasiv-krankheitsfreies Überleben (iDFS))
  • Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Das Scheitern eines kurativen Therapieansatzes ist grundsätzlich patientenrelevant. In Bezug darauf ist die Aussagekraft von Endpunkten zu Rezidiven davon abhängig, inwieweit die gewählten Einzelkomponenten dazu geeignet sind, das Scheitern der potenziellen Heilung durch den vorliegenden kurativen Therapieansatz hinreichend abzubilden.
  • Sowohl in der Ereignisrate als auch in der Ereigniszeitanalyse (iDFS) zeigt sich bei einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 44 Monaten ein statistisch signifikanter Unterschied Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zum Kontrollarm.
  • Das Ausmaß des erzielten Vorteils bei Rezidiven wird als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23)
  • In den Skalen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen sowie Verstopfung des QLQ-C30 und den Skalen Nebenwirkungen der systemischen Therapie, Brustsymptome und Armsymptome des QLQ-BR23 zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) liegt jedoch in keiner Skala vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass die beobachteten Effekte relevant sind.
  • In den übrigen Skalen liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede bzw. zur Skala Belastung durch Haarausfall des QLQ-BR23, mangels eines ausreichend hohen Anteils auswertbarer Patientinnen, keine geeigneten Daten vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • In den Ergebnissen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23
  • In der Skala zum globalen Gesundheitsstatus sowie den Funktionsskalen körperliche Funktion, Rollenfunktion, und soziale Funktion des QLQ-C30 zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) liegt jedoch in keiner Skala vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass die beobachteten Effekte relevant sind.
  • In den übrigen Skalen des QLQ-C30 bzw. des QLQ-BR23 liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede bzw. zur Skala sexueller Genuss des QLQ-BR23, mangels eines ausreichend hohen Anteils auswertbarer Patientinnen, keinen geeigneten Daten vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE und Abbruch wegen UE zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil für Ribociclib in Kombination einem Aromatasehemmer gegenüber dem Kontrollarm.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse
  • Im Detail zeigt sich bei den spezifischen UE Neutropenie (PT, schwere UE), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UE), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums (SOC, UE), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UE), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UE), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UE) und hepatobiliäre Toxizität (SMQ, schwere UE) jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur adjuvanten Behandlung bei prämenopausalen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen frühen Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko, liegen Ergebnisse aus der offenen, randomisierten, kontrollierten und derzeit noch laufenden Studie NATALEE Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung kommt der G-BA, vor dem Hintergrund der beobachteten Effektstärke beim Gesamtüberleben und bei den Rezidiven, zu dem Ergebnis, dass die bedeutsamen Nachteile bei den Nebenwirkungen die Vorteile beim Gesamtüberleben und bei Rezidiven infrage stellen.
  • Somit wird festgestellt, dass ein Zusatznutzen für Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer bei Patientengruppe a1) nicht belegt ist.

a2) Postmenopausale Frauen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko; adjuvante Behandlung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich bei einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 44 Monaten auf Basis geringer Ereigniszahlen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Rezidive (Rezidivrate und invasiv-krankheitsfreies Überleben (iDFS))
  • Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Das Scheitern eines kurativen Therapieansatzes ist grundsätzlich patientenrelevant. In Bezug darauf ist die Aussagekraft von Endpunkten zu Rezidiven davon abhängig, inwieweit die gewählten Einzelkomponenten dazu geeignet sind, das Scheitern der potenziellen Heilung durch den vorliegenden kurativen Therapieansatz hinreichend abzubilden.
  • Sowohl in der Ereignisrate als auch in der Ereigniszeitanalyse zeigt sich bei einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 44 Monaten ein statistisch signifikanter Unterschied Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zum Kontrollarm.
  • Das Ausmaß des erzielten Vorteils bei Rezidiven wird als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23)
  • In den Skalen Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen sowie Verstopfung des QLQ-C30 und der Skala Nebenwirkungen der systemischen Therapie des QLQ-BR23 zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) liegt jedoch in keiner Skala vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass die beobachteten Effekte relevant sind.
  • In den übrigen Skalen liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede bzw. zur Skala Belastung durch Haarausfall des QLQ-BR23, mangels eines ausreichend hohen Anteils auswertbarer Patientinnen, keinen geeigneten Daten vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • In den Ergebnissen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23
  • In den Skalen des QLQ-C30 bzw. des QLQ-BR23 liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Zur Skala sexueller Genuss des QLQ-BR23, liegen mangels eines ausreichend hohen Anteils auswertbarer Patientinnen keine geeigneten Daten vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE und Abbruch wegen UE zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil für Ribociclib in Kombination einem Aromatasehemmer gegenüber dem Kontrollarm.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse
  • Im Detail zeigt sich bei den spezifischen UE Neutropenie (PT, schwere UE), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UE), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums (SOC, UE), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UE), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UE), Ermüdung (PT, schwere UE), hepatobiliäre Toxizität (SMQ, schwere UE) und Nierentoxizität (SMQ, schwere UE) jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur adjuvanten Behandlung bei postmenopausalen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen frühen Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko, liegen Ergebnisse aus der offenen, randomisierten, kontrollierten und derzeit noch laufenden Studie NATALEE Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung kommt der G-BA, vor dem Hintergrund der beobachteten Effektstärke bei den Rezidiven, zu dem Ergebnis, dass die bedeutsamen Nachteile bei den Nebenwirkungen den Vorteil bei Rezidiven infrage stellen.
  • Somit wird festgestellt, dass ein Zusatznutzen für Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer bei Patientengruppe a2) nicht belegt ist.

a3) Männer mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko; adjuvante Behandlung

• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromataseinhibitor in Patientengruppe a3) hat der pharmazeutische Unternehmer keine Daten vorgelegt. Ein Zusatznutzen ist somit belegt.
• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.