Ribociclib (2) – Kisqali®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MONALEESA-7 vorgelegt.
  • In dieser multinationalen Studie (N=672) wurden prä-/perimenopausale Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs eingeschlossen, die noch keine endokrine Therapie zur Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Verglichen wurden die Wirkstoffkombinationen Ribociclib plus Tamoxifen oder nsAI (nicht-steroidaler Aromatasehemmer) (N=335) mit Placebo plus Tamoxifen oder nsAI (N=337).
• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MONALEESA-3 vorgelegt.
  • In dieser multinationalen Studie (N=726) wurden postmenopausale Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs eingeschlossen, die zur Behandlung der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung höchstens eine Therapielinie einer endokrinen Behandlung erhalten hatten. Verglichen wurden die Wirkstoffkombinationen Ribociclib + Fulvestrant (N=484) mit Placebo + Fulvestrant (N=242).

a2) Prä-/perimenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben

• Für prä-/perimenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, ist ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Letrozol gegenüber Letrozol nicht belegt.
• In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ribociclib in Kombination mit Letrozol ein Zusatznutzen gegenüber Letrozol nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie MONALEESA-7 als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache definiert.
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich in MONALEESA-7 für Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten hatten, kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 0,78 [95%-KI: 0,50; 1,21]; p = 0,268).
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ergibt sich auf Grundlage der verfügbaren Ergebnisse kein Zusatznutzen durch die Hinzunahme von Ribociclib zur Therapie mit Letrozol.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben war in der Studie MONALEESA-7 der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Das PFS war in der Ribociclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant um 8,7 Monate im Median verlängert (17,9 vs. 9,2 Monate im Median; HR: 0,59 [95%-KI: 0,42; 0,83]; p = 0,002).
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Der Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie wurde definiert als Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Chemotherapie oder dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers fehlen detaillierte Angaben zu den Postprogressionstherapien, darüber hinaus werden wesentliche Informationen über die Umstände der Behandlungsentscheidung für bzw. gegen eine Chemotherapie vom pharmazeutischen Unternehmer nicht beschrieben.
  • Unbeschadet der grundsätzlichen Fragestellung, ob sich der Endpunkt „Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie“ auch in weiteren relevanten Endpunkten widerspiegeln sollte, um als patientenrelevant bewertet zu werden, bestehen im vorliegenden Fall deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse zum diesem Endpunkt, die dazu führen, dass sich aus den vorliegenden Daten keine Aussagen zum Zusatznutzen ableiten lassen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben.
  • Diese Responderanalysen waren in der Studie MONALEESA-7 nicht präspezifiziert.
  • Diese zeigen für die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auf.
  • Ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Letrozol für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist nicht belegt.
• Morbidität - Symptomatik (Schmerzen)
  • Für den Endpunkt „Schmerzen“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ribociclib + Letrozol (HR: 0,43 [95%-KI: 0,23; 0,81]; p=0,007).
• Morbidität - Symptomatik (Fatigue)
  • Auch für den Endpunkt „Fatigue“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ribociclib + Letrozol (HR: 0,51 [95%-KI: 0,29; 0,90]; p<0,018).
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - kognitive Funktion
  • Für die Endpunkte „kognitive Funktion“ bzw. „Zukunftsperspektive“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ribociclib + Letrozol (HR: 0,61 [95%-KI: 0,38; 0,97]; p=,040) bzw. (HR: 0,42 [95%-KI: 0,23; 0,80]; p=0,006).
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Letrozol liegen aus der Studie MONALEESA-7 Ergebnisse im Vergleich zu Letrozol zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität (Symptomatik und Gesundheitszustand), Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Als relevante Teilpopulation der Studie wurden diejenigen Patientinnen berücksichtigt, bei denen während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der (neo-)adjuvanten Therapie ein Rezidiv aufgetreten ist und die (neo-)adjuvant mit Tamoxifen vorbehandelt waren.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Letrozol auf Basis der vorliegenden Daten nicht belegt.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität liegt ein Vorteil durch die Behandlung mit Ribociclib plus Letrozol vor.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ergeben sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten einer Behandlung mit Ribociclib plus Letrozol für die Endpunkte kognitive Funktion und Zukunftsperspektive.
  • Somit lassen sich Vorteile von Ribociclib in Kombination mit Letrozol in einzelnen Endpunkten der verwendeten Fragebögen nachweisen, allerdings ist die Aussagekraft dieser Ergebnisse durch die in der Studie MONALEESA-7 vorgenommene Operationalisierung und aufgrund potenziell informativer Zensierung bei unterschiedlichen medianen Behandlungsdauern in den Studienarmen eingeschränkt.
  • Demgegenüber stehen bei den Nebenwirkungen hinsichtlich der Endpunkte schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4) sowie im Detail bei dem spezifischen UE Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (CTCAE-Grad 3 oder 4) bedeutsame, statistisch signifikante Nachteile für Ribociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol, insbesondere hinsichtlich der durch Ribociclib hervorgerufenen ausgeprägten Myelosuppression.
  • Das Nebenwirkungsprofil von Ribociclib unterscheidet sich insgesamt deutlich von dem Nebenwirkungsprofil einer endokrinen Therapie.
  • Der Nachteil bei den Nebenwirkungen erreicht unter Berücksichtigung der klinischen Relevanz kein Ausmaß, das in der Gesamtbewertung einen geringeren Nutzen rechtfertigen würde.

a1) Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben

• Für die Bewertung des Zusatznutzens für postmenopausale Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Patientengruppe a1), wird auf das zurückliegende Nutzenbewertungsverfahren zu Ribociclib mit Beschluss vom 16. März 2018 verwiesen.
• Diese Patientengruppe ist nicht Gegenstand des vorliegenden Nutzenbewertungsverfahrens.

b1) Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie

• Für postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie ist ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für postmenopausale Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, wurden keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt. In der vorgelegten Studie MONALEESA-7 wurden ausschließlich prä-/perimenopausale Patientinnen untersucht.

b2) Prä-/perimenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie

• Für prä-/perimenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie ist ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für prä-/perimenopausale Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie wurden keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt. In der vorgelegten Studie MONALEESA-7 wurden prä-/perimenopausale Patientinnen ausschließlich im Rahmen einer initialen endokrinen Therapie für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium untersucht.

a1) Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben

• Für postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, ist ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant nicht belegt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie MONALEESA-3 als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache definiert.
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich in MONALEESA-3 für Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten hatten, kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 0,66 [95%-KI: 0,43; 1,02]; p = 0,061).
  • Eine Übertragung des Ergebnisses der Gesamtpopulation, welches einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant aufweist, ist aufgrund methodischer und klinischer Aspekte mit erheblichen Unsicherheiten verbunden.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS war in der Ribociclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant um 7,7 Monate im Median verlängert (20,6 vs. 12,9 Monate im Median; HR: 0,61 [95%-KI: 0,48; 0,77]; p < 0,001).
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
  • Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Für Patientinnen, die sich in einer frühen Phase des Verlaufs der fortgeschrittenen/metastasierten Brustkrebserkrankung befinden und bisher in diesem Krankheitsstadium nur mit einer endokrinen Therapie behandelt worden sind, kann die Verzögerung der Behandlung mit einer zytotoxischen (intravenösen) Chemotherapie, die mit bekannten relevanten Nebenwirkungen [...] verbunden sein kann, von Relevanz sein.
  • Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers fehlen detaillierte Angaben zu den Postprogressionstherapien, darüber hinaus werden wesentliche Informationen über die Umstände der Behandlungsentscheidung für bzw. gegen eine Chemotherapie vom pharmazeutischen Unternehmer nicht beschrieben.
  • Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben.
  • Diese zeigen für die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auf.
  • Ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist nicht belegt.
  • Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde in der Studie MONALEESA-3 mittels der Symptomskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Für keinen der vorgelegten Endpunkte zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Schmerz (BPI-SF)
  • Aufgrund der unvollständigen Datenlage zum BPI-SF wird dieser Endpunkt für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen.
• Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie MONALEESA-3 die Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 eingesetzt.
  • Für keinen der vorgelegten Endpunkte zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In MONALEESA-3 trat bei Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten hatten, im Interventionsarm bei 98,9 % der Patientinnen ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 96,0 % der Patientinnen.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Nachteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant (HR: 1,61 [95%-KI: 1,09; 2,38]; p = 0,015).
  • Schwere UE (CTCAE Grad 3 oder 4)
  • Es zeigte sich hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad 3 oder 4 ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant (HR: 4,49 [95%-KI: 3,39; 5,95]; p < 0,001).
  • Abbruch wegen UE
  • Für die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant (HR: 2,33 [95%-KI: 1,27; 4,26]; p = 0,005).
  • Spezifische UE
  • Es ergab sich im Detail für die Kombination aus Ribociclib plus Fulvestrant ein statistisch signifikanter Nachteil gegenüber Fulvestrant hinsichtlich des Endpunkts „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ (CTCAE Grad ≥ 3) (HR: 40,72 [95%-KI: 13,00; 127,56]; p < 0,001).
  • Das Nebenwirkungsprofil von Ribociclib ist qualitativ mit dem Nebenwirkungsprofil einer zytotoxischen Chemotherapie vergleichbar, insbesondere bezüglich der Myelosuppression, und unterscheidet sich deutlich vom Nebenwirkungsprofil einer endokrinen Therapie.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben in der Teilpopulation a1 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Die Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den Nebenwirkungen sind hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4), Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen sowie im Detail bei dem spezifischen UE Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (CTCAE-Grad 3 oder 4) bedeutsame, statistisch signifikante Nachteile für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festzustellen, insbesondere hinsichtlich der durch Ribociclib hervorgerufenen ausgeprägten Myelosuppression.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in diesem Krankheitsstadium noch keine initiale endokrine Therapie erhielten, ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.

a2) Prä-/perimenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben

• Für prä-/perimenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, ist ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für prä-/perimenopausale Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, wurden keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt. In der vorgelegten Studie MONALEESA-3 wurden ausschließlich postmenopausale Patientinnen untersucht.

b1) Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie

• Für postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie ist ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant nicht belegt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie MONALEESA-3 als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache definiert.
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich in MONALEESA-3 für Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 0,60 [95%-KI: 0,30; 1,23]; p = 0,166).
  • Eine Übertragung des Ergebnisses der Gesamtpopulation, welches einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant aufweist, ist aufgrund methodischer und klinischer Aspekte mit erheblichen Unsicherheiten verbunden.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Auch bei postmenopausalen Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium war das PFS war in der Ribociclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant um 7,4 Monate im Median verlängert (18,8 vs. 11,4 Monate im Median; HR: 0,52 [95%-KI: 0,32; 0,86]; p = 0,009).
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
  • Zu weiteren Ausführungen zum Endpunkt PFS wird auf die Ausführungen unter Teilpopulation a1 verwiesen.
  • Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Zum Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie wird auf die Ausführungen unter Teilpopulation a1 verwiesen.
  • Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben.
  • Diese zeigen für die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auf.
  • Ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist nicht belegt.
  • Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde in der Studie MONALEESA-3 mittels der Symptomskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Für keinen der vorgelegten Endpunkte zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Schmerz (BPI-SF)
  • Aufgrund der unvollständigen Datenlage zum BPI-SF wird dieser Endpunkt für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen.
• Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie MONALEESA-3 die Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 eingesetzt.
  • Für keinen der vorgelegten Endpunkte zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In MONALEESA-3 trat bei Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium im Interventionsarm bei 100 % der Patientinnen ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 94,7 % der Patientinnen.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Schwere UE (CTCAE Grad 3 oder 4)
  • Es zeigte sich hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad 3 oder 4 ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant (HR: 3,69 [95%-KI: 1,95; 7,01]; p < 0,001).
  • Abbruch wegen UE
  • Für die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant (HR: 4,58 [95%-KI: 1,08; 19,48]; p = 0,024).
  • Spezifische UE
  • Es ergab sich im Detail für die Kombination aus Ribociclib plus Fulvestrant ein statistisch signifikanter Nachteil gegenüber Fulvestrant hinsichtlich des Endpunkts „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ (CTCAE Grad ≥ 3) (HR: 10,31 [95%-KI: 2,49; 42,69]; p < 0,001).
  • Das Nebenwirkungsprofil von Ribociclib ist qualitativ mit dem Nebenwirkungsprofil einer zytotoxischen Chemotherapie vergleichbar, insbesondere bezüglich der Myelosuppression, und unterscheidet sich deutlich vom Nebenwirkungsprofil einer endokrinen Therapie.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben in der Teilpopulation b1 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Die Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den Nebenwirkungen sind hinsichtlich der Endpunkte schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4), Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen sowie im Detail bei dem spezifischen UE Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (CTCAE-Grad 3 oder 4) bedeutsame, statistisch signifikante Nachteile für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festzustellen, insbesondere hinsichtlich der durch Ribociclib hervorgerufenen ausgeprägten Myelosuppression.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.

b2) Prä-/perimenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie

• Für prä-/perimenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie ist ein Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für prä-/perimenopausale Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie wurden keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt. In der vorgelegten Studie MONALEESA-3 wurden ausschließlich postmenopausale Patientinnen untersucht.