Ribociclib (4) – Kisqali®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Placebo in Kombination mit Fulvestrant hat der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse des aktuellsten Datenschnitts der randomisierten, doppelblinden kontrollierten Phase-III-Studie MONALEESA-3 vorgelegt, welche bereits aus der vorangegangenen Nutzenbewertung von Ribociclib im vorliegenden Anwendungsgebiet bekannt ist.

a1) Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben

• Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen
• In einer Abwägungsentscheidung des Vorteils im Gesamtüberleben und der bedeutsamen Nachteile bei den Nebenwirkungen gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HR+ und HER2- fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, ein geringer Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant festgestellt wird.
• Die Aussagesicherheit wird für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie MONALEESA-3 als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache definiert.
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich in MONALEESA-3 für Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten hatten, ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben war in der Studie MONALEESA-3 der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Das PFS war in der Ribociclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
  • Zusammengefasst geht aus den vorliegenden Daten nicht hervor, dass die unter Ribociclib statistisch signifikant verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens mit einer Verbesserung der Morbidität oder gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist. Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Der Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie wurde definiert als Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Chemotherapie oder dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt „Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie“ werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie MONALEESA-3 der globale Gesundheitsstatus und die Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erfasst. Es wird jeweils die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 10 Punkte betrachtet.
  • Für keine der 5 Funktionsskalen noch für den globalen Gesundheitszustand zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse
  • In MONALEESA-3 trat bei Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten hatten, im Interventionsarm bei 98,9 % der Patientinnen ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 96,0 % der Patientinnen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Teilpopulation a1 liegen aus der Studie MONALEESA-3 Ergebnisse im Vergleich zu Fulvestrant zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität (Symptomatik, Gesundheitszustand und Schmerz), Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in der MONALEESA-3-Studie ein Vorteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.
  • Die Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Nebenwirkungen liegen statistisch signifikante und bedeutsame Nachteile für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende UE, schwere UE (CTCAE-Grad 3 bis 4), Therapieabbrüche wegen UE und im Detail der benannten spezifischen UE vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung des Vorteils im Gesamtüberleben und der bedeutsamen Nachteile bei den Nebenwirkungen gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HR+ und HER2- fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, ein geringer Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant festgestellt wird.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Teilpopulation a1 liegen aus der Studie MONALEESA-3 Ergebnisse im Vergleich zu Fulvestrant zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität (Symptomatik, Gesundheitszustand und Schmerz), Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in der MONALEESA-3-Studie ein Vorteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.
  • Die Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Nebenwirkungen liegen statistisch signifikante und bedeutsame Nachteile für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende UE, schwere UE (CTCAE-Grad 3 bis 4), Therapieabbrüche wegen UE und im Detail der benannten spezifischen UE vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung des Vorteils im Gesamtüberleben und der bedeutsamen Nachteile bei den Nebenwirkungen gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HR+ und HER2- fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, ein geringer Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant festgestellt wird.

b1) Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit vorangegangener endokriner Therapie

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie MONALEESAS-3 als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache definiert.
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich in MONALEESA-3 für Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der hier vorliegenden spezifischen Datenkonstellation und in Anbetracht der vorliegenden aussagekräftigen Daten zum Gesamtüberleben sieht der G-BA eine hinreichende Grundlage, um für den Endpunkt Gesamtüberleben zusätzlich die Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 in der Gesamtbewertung zum Zusatznutzen ausnahmsweise zu berücksichtigen.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation zeigt sich ein Vorteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben war in der Studie MONALEESA-3 der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Auch bei postmenopausalen Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium war das PFS in der Ribociclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
  • Zusammengefasst geht aus den vorliegenden Daten nicht hervor, dass die unter Ribociclib statistisch signifikant verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens mit einer Verbesserung der Morbidität oder gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist. Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie MONALEESA-3 der globale Gesundheitsstatus und die Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 eingesetzt. Es wird für die vorliegende Bewertung die Auswertung der Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung der Lebensqualität um ≥ 10 Punkte herangezogen.
  • Für die Symptomskala emotionale Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Im Endpunkt emotionale Funktion zeigt sich zum Merkmal Alter (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre) eine statistisch signifikante Effektmodifikation. Die Ergebnisse weisen auf einen günstigeren Effekt in diesem Endpunkt für ältere Patienten ≥ 65 Jahre hin.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In MONALEESA-3 trat bei Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium im Interventionsarm bei 100 % der Patientinnen ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 94,9 % der Patientinnen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Teilpopulation b1 liegen aus der Studie MONALEESA-3 Ergebnisse im Vergleich zu Fulvestrant zur Mortalität (Gesamtüberleben), zur Morbidität (Symptomatik, Schmerz und Gesundheitszustand), zur Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in den Auswertungen für die Teilpopulation b1 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Unter Berücksichtigung der angeführten methodischen Aspekte sowie in Anbetracht der vorliegenden aussagekräftigen Daten zum Gesamtüberleben sieht der G-BA in dieser besonderen Datenkonstellation eine hinreichende Grundlage, um für den Endpunkt Gesamtüberleben zusätzlich die Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 in der Gesamtbewertung zum Zusatznutzen ausnahmsweise zu berücksichtigen. Diese zeigen für Endpunkt Gesamtüberleben (Gesamtpopulation) einen Vorteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich für die Endpunkte Symptomatik und Gesundheitszustand jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt emotionale Funktion in der Endpunktkategorie Lebensqualität zeigt sich ein Vorteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Nebenwirkungen liegen statistisch signifikante und bedeutsame Nachteile für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant hinsichtlich der Endpunkte schwere UE (CTCAE-Grad 3 bis 4), Therapieabbrüche wegen UE und im Detail der benannten spezifischen UE vor.
  • In einer Abwägungsentscheidung des Vorteils im Gesamtüberleben aus der Gesamtpopulation, des Vorteils bezüglich der Skala „emotionale Funktion“ in der Endpunktkategorie Lebensqualität und der bedeutsamen Nachteile bei den Nebenwirkungen gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HR+ und HER2- fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit vorangegangener endokriner Therapie ein geringer Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant festgestellt wird.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Teilpopulation b1 liegen aus der Studie MONALEESA-3 Ergebnisse im Vergleich zu Fulvestrant zur Mortalität (Gesamtüberleben), zur Morbidität (Symptomatik, Schmerz und Gesundheitszustand), zur Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in den Auswertungen für die Teilpopulation b1 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Unter Berücksichtigung der angeführten methodischen Aspekte sowie in Anbetracht der vorliegenden aussagekräftigen Daten zum Gesamtüberleben sieht der G-BA in dieser besonderen Datenkonstellation eine hinreichende Grundlage, um für den Endpunkt Gesamtüberleben zusätzlich die Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 in der Gesamtbewertung zum Zusatznutzen ausnahmsweise zu berücksichtigen. Diese zeigen für Endpunkt Gesamtüberleben (Gesamtpopulation) einen Vorteil von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich für die Endpunkte Symptomatik und Gesundheitszustand jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.