Remdesivir (1) – Veklury®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ACTT-1 handelt es sich um eine placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische, multinationale, randomisierte Parallelgruppenstudie zu Remdesivir, die in 60 Zentren in 10 Ländern durchgeführt wurde.
  • Bei der Studie CAP-2 handelt es sich um eine placebokontrollierte doppelblinde randomisierte Parallelgruppenstudie zu Remdesivir, die ausschließlich in 10 Zentren in Wuhan (China) durchgeführt wurde.
  • Bei der Studie GS5774-A handelt es sich um eine 3-armige, offene, multizentrische, randomisierte Parallelgruppenstudie in der die Patientinnen und Patienten entweder über 5 Tage oder über 10 Tage mit Remdesivir behandelt wurden oder ausschließlich eine COVID-19-Standardtherapie erhielten.

a) An COVID-19 erkrankte Erwachsene mit einer Pneumonie mit Bedarf an zusätzlicher Sauerstoffversorgung, die zu Therapiebeginn Low-Flow-Sauerstoff erhalten

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• Generell ist davon auszugehen, dass sich die Behandlung von hospitalisierten Patientinnen und Patienten mit COVID-19 seit Beginn der Pandemie verbessert hat. Daher lässt sich die Behandlung von COVID-19 in den eingeschlossenen Studien, welche zu Beginn der Pandemie durchgeführt wurden, nur eingeschränkt auf die heutige Versorgungssituation übertragen.
• Aufgrund der Limitationen der verfügbaren Evidenz lässt sich trotz des Vorliegens von mehreren RCTs hinsichtlich der Aussagesicherheit ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen ableiten.
• Mortalität
  • Für die Teilpopulation LFO zeigt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität in der Meta-Analyse für die Studien mit hoher Ergebnissicherheit (ACTT-1 und GS5774-A) ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Remdesivir + Standardtherapie.
  • In der Studie CAP-2 zeigen sich hingegen keine Vorteile für Remdesivir auf das Gesamtüberleben, die einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ergeben würden.
  • Die Hinzunahme der Studie CAP-2 führt daher zu einer heterogenen Datenlage, die unter Berücksichtigung der Unsicherheiten hinsichtlich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in den einzelnen Studienpopulationen nicht bewertbar ist.
  • Die Mortalitätsdaten können für die Nutzenbewertung somit nicht herangezogen werden.
• Morbidität - Erholung
  • Für die Teilpopulation LFO zeigt sich für den Endpunkt Erholung zu Tag 14 / 15 in der Metaanalyse für die Studien mit hoher Ergebnissicherheit ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Remdesivir + Standardtherapie.
  • Die Hinzunahme der Studie CAP-2 mit mäßiger Ergebnissicherheit ergibt ein statistisch nicht signifikantes Ergebnis bei homogener Datenlage.
  • Für die Teilpopulation LFO zeigt sich für den Endpunkt Erholung zu Studienende in der Metaanalyse für die Studien mit hoher Ergebnissicherheit ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Remdesivir + Standardtherapie.
  • Durch die Hinzunahme der Studie CAP-2 ergibt sich in der Metaanalyse aller drei Studien ebenfalls ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Remdesivir + Standardtherapie bei homogener Datenlage, allerdings mit breiterem Konfidenzintervall (RR 1,17; 95%-KI 1,01 – 1,36).
  • Zusammenfassend wird unter Berücksichtigung der Unsicherheiten hinsichtlich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in den einzelnen Studienpopulationen ein Vorteil für Remdesivir abgeleitet.
• Lebensqualität
  • Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in den eingeschlossenen Studien nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Bei der Erhebung der SUEs und der Abbrüche wegen UEs wurden in den Studien im großen Umfang erkrankungsbezogene Ereignisse miterfasst.
  • Entsprechend zeigen die Ergebnisse einzelner häufiger UEs (z. B. respiratorische Insuffizienz) vergleichbare Vorteile für Remdesivir wie die Ergebnisse zur Morbidität.
  • Dies führt dazu, dass die Gesamtraten zu SUEs und Abbrüchen wegen UEs zur Bewertung der Nebenwirkungen von Remdesivir nicht verwertbar sind.
  • Basierend auf den Ergebnissen zu häufigen SUEs und Abbrüchen wegen UEs werden jedoch keine negativen Effekte von Remdesivir in einem Ausmaß erwartet, welche den Zusatznutzen von Remdesivir infrage stellen könnten.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Remdesivir gegenüber einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe bei Erwachsenen mit einer COVID-19-Erkrankung mit LFO zu Therapiebeginn, liegen aus der metaanalytischen Zusammenfassung der Studien ACTT-1, GS5774-A und CAP-2 Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben) und Morbidität (Erholung) vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigen die vorliegenden Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil für Remdesivir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Die Hinzunahme der Studie CAP-2, führt jedoch zu einer heterogenen Datenlage, so dass sich keine Rückschlüsse für die Nutzenbewertung ableiten lassen.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich in Bezug auf den Endpunkt Erholung ebenfalls Vorteile für Remdesivir.
  • Jedoch führt hier die Hinzunahme der Studie CAP-2 bei der Auswertung zu Tag 14/15 zu einem statistisch nicht signifikanten Ergebnis.
  • Bei Hinzunahme der Studie CAP-2 bei der Auswertung der Erholung zu Studienende verbleibt der Vorteil für Remdesivir statistisch signifikant, allerdings mit breiterem Konfidenzintervall.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine Daten vor, da in den Studien die gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht erhoben wurde.
  • Die Gesamtraten zu SUEs und Abbrüchen wegen UEs zur Bewertung der Nebenwirkungen von Remdesivir sind aufgrund der umfangreichen Miterfassung erkrankungsbezogener Ereignisse nicht verwertbar.
  • Unsicherheiten betreffen die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in den eingeschlossenen Studien.
  • Die in den Studien eingesetzte Standardtherapie gegen COVID-19 enthielt zwar auch Kortikosteroide, jedoch wurden diese in den Studien in sehr unterschiedlichem Ausmaß eingesetzt.
  • Eine Behandlung mit Dexamethason soll laut S3-Leitlinie – Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 - bei Patienten mit schwerer (SpO2 < 90 %, Atemfrequenz > 30/min) oder kritischer (ARDS, Sepsis, Beatmung, Vasopressorengabe) COVID-19-Erkrankung erfolgen.
  • Es ist unklar, inwiefern und in welchem Maße diese Empfehlung auch auf Patientinnen und Patienten mit moderater Schwere der COVID-19-Erkrankung, die mit LFO behandelt werden, zutrifft.
  • Nach Aussagen der klinischen Stellungnehmerinnen und Stellungnehmer kommt in der Behandlungsphase von COVID-19 mit LFO ein gleichzeitiger Einsatz von Remdesivir und Dexamethason nur in einer kurzen Übergangsphase von der virusreplikativen zur hyperinflammatorischen Phase der Erkrankung infrage.
  • Ob der Einsatz von Dexamethason in den Studien in dieser Übergangsphase im ausreichenden Maße erfolgte, ist ebenfalls unklar.
  • In der Gesamtschau zeigen sich positive Effekte von Remdesivir im Vergleich zur Standardtherapie bezüglich des Endpunkts Erholung.
  • Unsicherheiten ergeben sich bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und aufgrund der heterogenen Studienlage in der Endpunktkategorie Mortalität.
  • Zusammengenommen wird ein geringer Zusatznutzen für Remdesivir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt.

b) An COVID-19 erkrankte Erwachsene mit einer Pneumonie mit Bedarf an zusätzlicher Sauerstoffversorgung, die zu Therapiebeginn High-Flow-Sauerstoff bzw. eine nicht-invasive Beatmung erhalten

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Für die Teilpopulation HFO / NIV zeigt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität in der Metaanalyse für die Studien mit hoher Ergebnissicherheit kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Erholung
  • Für die Teilpopulation HFO / NIV zeigt sich für den Endpunkt Erholung, sowohl zu Tag 14 / 15 wie auch zum Studienende in der Metaanalyse für die Studien mit hoher Ergebnissicherheit kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in den eingeschlossenen Studien nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Bei der Erhebung der SUEs und der Abbrüche wegen UEs wurden in den Studien im großen Umfang erkrankungsbezogene Ereignisse miterfasst.
  • Entsprechend zeigen die Ergebnisse einzelner häufiger UEs (z. B. respiratorische Insuffizienz) vergleichbare Vorteile für Remdesivir wie die Ergebnisse zur Morbidität.
  • Dies führt dazu, dass die Gesamtraten zu SUEs und Abbrüchen wegen UEs zur Bewertung der Nebenwirkungen von Remdesivir nicht verwertbar sind.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Remdesivir gegenüber einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe bei Erwachsenen mit einer COVID-19-Erkrankung mit HFO / NIV zu Therapiebeginn, liegen aus der metaanalytischen Zusammenfassung der Studien ACTT-1 und GS5774-A Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben) und Morbidität (Erholung) vor.
  • Studienübergreifend bestehen bei Patientinnen und Patienten mit HFO / NIV zu Therapiebeginn erhebliche Unsicherheiten bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Die Studienergebnisse werden dennoch dargestellt aber nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Auch für den Morbiditätsendpunkt Erholung zeigt sich sowohl zu Tag 14 / 15 wie auch zum Studienende kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in den eingeschlossenen Studien nicht erhoben.
  • Die Gesamtraten zu SUEs und Abbrüchen wegen UEs zur Bewertung der Nebenwirkungen von Remdesivir sind aufgrund der umfangreichen Miterfassung erkrankungsbezogener Ereignisse nicht verwertbar.
  • Ungeachtet der Unsicherheiten inwieweit die zweckmäßige Vergleichstherapie als vollumfänglich umgesetzt angesehen werden kann, ergäben sich selbst bei inhaltlicher Bewertung weder positive noch negative Effekte für Remdesivir bei Erwachsenen, die zu Therapiebeginn HFO / NIV erhalten.
  • Zusammenfassend gibt es für COVID-19-erkrankte Erwachsene mit einer Pneumonie, die HFO / NIV zu Therapiebeginn erfordert, kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Remdesivir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

c) An COVID-19 erkrankte Jugendliche mit einer Pneumonie mit Bedarf an zusätzlicher Sauerstoffversorgung, die zu Therapiebeginn Low- oder High-Flow-Sauerstoff bzw. eine nicht-invasive Beatmung erhalten

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurden in den für die Nutzenbewertung relevanten Teilpopulationen keine Jugendlichen in die Studien eingeschlossen.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt weiterhin auch keine Daten zur Übertragung der Ergebnisse auf Jugendliche vor.
• Da es für COVID-19 deutlich unterschiedliche Mortalitätsrisiken abhängig vom Alter gibt, lassen sich die für Erwachsene beobachteten Ergebnisse der Nutzenbewertung nicht auf Jugendliche übertragen.
• Es liegen daher keine verwertbaren Daten für Jugendliche vor und ein Zusatznutzen ist auch für diese Patientenpopulation nicht belegt.